IM MÉDICO #26

CLASE DE ÓRGANOS Y SISTEMAS Frecuentes Poco frecuentes Muy raras Frecuencia no conocida Trastornos del sistema inmunitario Edema angioneurótico, hipersensibilidad Trastornos psiquiátricos Pesadillas, depresión Trastornos del sistema nervioso Cefalea, mareo, parestesias Síncope Trastornos oculares Visión alterada Trastornos cardiacos Bradicardia, insuficiencia cardiaca, enlentecimiento de la conducción AV / bloqueo AV Trastornos vasculares Hipotensión, (aumento de la) claudicación intermitente Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Disnea Broncoespasmo Trastornos gastrointestinales Estreñimiento, náuseas, diarrea Dispepsia, flatulencia, vómitos Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Prurito, rash eritematoso Agravamiento de la psoriasis urticaria Trastornos del aparato reproductor y de la mama Impotencia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Cansancio, edema Las siguientes reacciones adversas también se han notificado con algunos antagonistas beta-adrenérgicos: alucinaciones, psicosis, confusión, extremidades frías o cianóticas, fenómeno de Raynaud, sequedad ocular y toxicidad oculomucocutánea de tipo practolol. Insuficiencia cardiaca crónica. Los datos de reacciones adversas en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica se han obtenido de un ensayo clínico controlado con placebo, en el que participaron 1067 pacientes tratados con nebivolol y 1061 tratados con placebo. En este estudio, un total de 449 pacientes tratados con nebivolol (el 42,1%) notificaron reacciones adversas con una relación causal al menos posible con el fármaco, frente a 334 pacientes tratados con placebo (el 31,5%). Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en los pacientes tratados con nebivolol fueron bradicardia y mareo, ambas observadas en aproximadamente el 11% de los pacientes. Las frecuencias correspondientes en los pacientes tratados con placebo fueron aproximadamente el 2% y el 7%, respectivamente. En cuanto a las reacciones adversas (al menos posiblemente relacionadas con el fármaco) que se consideran específicamente relevantes en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica, se notificaron las siguientes incidencias: · Se produjo un agravamiento de la insuficiencia cardiaca en el 5,8% de los pacientes tratados con nebivolol, frente al 5,2% de los tratados con placebo. · Se notificó hipotensión postural en el 2,1% de los pacientes tratados con nebivolol, frente al 1,0% de los tratados con placebo. · Se produjo intolerancia al medicamento en el 1,6% de los pacientes tratados con nebivolol, frente al 0,8% de los tratados con placebo. · Se produjo un bloqueo auriculoventricular de primer grado en el 1,4% de los pacientes tratados con nebivolol, frente al 0,9% de los tratados con placebo. · Se notificó edema en las extremidades inferiores en el 1,0% de los pacientes tratados con nebivolol, frente al 0,2% de los tratados con placebo. Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el www.notificaRAM.es. 4.9 Sobredosis. No hay datos disponibles acerca de la sobredosificación con nebivolol. Síntomas: Los síntomas de sobredosificación con beta-bloqueantes son: bradicardia, hipotensión, broncoespasmo e insuficiencia cardiaca aguda. Tratamiento: En caso de sobredosificación o en caso de hipersensibilidad, el paciente debe permanecer bajo estricta supervisión y recibir tratamiento en una unidad de cuidados intensivos. Deben comprobarse las concentraciones sanguíneas de glucosa. La absorción de cualquier residuo farmacológico que pudiera estar aún presente en el tubo digestivo puede evitarse mediante un lavado gástrico, y la administración de carbón vegetal activado y un laxante. Puede ser necesaria la respiración asistida. La bradicardia y las reacciones vagales intensas deben tratarse mediante la administración de atropina o metilatropina y la hipotensión y el shock mediante plasma o sustitutos del plasma y, si es necesario, catecolaminas. El efecto beta-bloqueante puede contrarrestarse por medio de la administración intravenosa lenta de clorhidrato de isoprenalina, con una dosis de inicio de aproximadamente 5 μg/minuto, o dobutamina, con una dosis de inicio de 2,5 μg/minuto, hasta obtener el efecto deseado. En los casos resistentes al tratamiento, la isoprenalina puede asociarse con dopamina. Si con esto tampoco se logra el efecto deseado, puede plantearse la administración intravenosa de glucagón, en dosis de 50 a 100 μg/kg. En caso necesario, la inyección debe repetirse en el plazo de una hora y seguirse, si es preciso, de una perfusión intravenosa de glucagón en dosis de 70 μg/kg por hora. En casos extremos de bradicardia resistente al tratamiento, puede colocarse un marcapasos. 5. Propiedades farmacológica. 5.1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: Agente beta-bloqueante selectivo. Código ATC: C07AB12. El nebivolol es un racemato de dos enantiómeros, el SRRR-nebivolol (o d-nebivolol) y el RSSS-nebivolol (o l-nebivolol). Combina dos actividades farmacológicas: · Es un antagonista competitivo y selectivo de los receptores beta: este efecto se atribuye al enantiómero SRRR (enantiómero d). · Tiene propiedades vasodilatadoras ligeras debido a una interacción con la vía de la L-arginina/óxido nítrico. Las dosis únicas y repetidas de nebivolol reducen la frecuencia cardiaca y la presión arterial en reposo y durante el ejercicio, tanto en los sujetos normotensos como en los hipertensos. El efecto antihipertensivo se mantiene durante el tratamiento crónico. En dosis terapéuticas, el nebivolol carece de antagonismo adrenérgico α . Durante el tratamiento agudo y crónico con nebivolol en los pacientes hipertensos, se produce una disminución de la resistencia vascular sistémica. A pesar de la disminución de la frecuencia cardiaca, la disminución del gasto cardiaco durante el reposo y el ejercicio puede limitarse gracias a un aumento del volumen sistólico de eyección. No se ha establecido completamente la importancia clínica de estas diferencias hemodinámicas en comparación con las de otros antagonistas de los receptores β 1. En los pacientes hipertensos, el nebivolol aumenta la respuesta vascular mediada por NO a la acetilcolina (Ach), que está disminuida en los pacientes con disfunción endotelial. En un ensayo de morbimortalidad controlado con placebo en el que participaron 2128 pacientes de edad ≥ 70 años (mediana de la edad: 75,2 años) con insuficiencia cardiaca crónica estable, con o sin disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI media: 36 ± 12,3%, con la siguiente distribución: FEVI inferior al 35% en el 56% de los pacientes; FEVI entre el 35% y el 45% en el 25% de los pacientes, y FEVI superior al 45% en el 19% de los pacientes) y con un seguimiento medio de 20 meses, el nebivolol, añadido al tratamiento habitual, prolongó significativamente el tiempo transcurrido hasta la aparición de muertes u hospitalizaciones por causas cardiovasculares (criterio principal de valoración de la eficacia), con una disminución del riesgo relativo del 14% (disminución absoluta: 4,2%). Esta disminución del riesgo se produjo después de seis meses de tratamiento y se mantuvo durante todo el transcurso del mismo (mediana de la duración: 18 meses). El efecto del nebivolol fue independiente de la edad, el sexo y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo de la población estudiada. El beneficio sobre la mortalidad por todas las causas no alcanzó la significación estadística en comparación con el placebo (disminución absoluta: 2,3%). Se observó un descenso de la muerte súbita en los pacientes tratados con nebivolol (el 4,1% frente al 6,6%; disminución relativa del 38%). Los experimentos in vitro e in vivo con animales mostraron que el nebivolol no posee actividad simpaticomimética intrínseca. Los experimentos in vitro e in vivo con animales mostraron que, en dosis farmacológicas, el nebivolol no tiene acción estabilizante de la membrana. En los voluntarios sanos, el nebivolol no produce efectos significativos sobre la resistencia o la capacidad máxima de ejercicio. 5.2 Propiedades farmacocinéticas. Absorción. Los dos enantiómeros del nebivolol se absorben rápidamente tras su administración oral. La absorción del nebivolol no resulta afectada por los alimentos; el nebivolol puede administrarse con las comidas o fuera de éstas. Distribución. En el plasma, ambos enantiómeros del nebivolol se unen predominantemente a la albúmina. La unión a proteínas plasmáticas es del 98,1% en el caso del SRRR- nebivolol, y del 97,9% en el caso del RSSS-nebivolol. Una semana después de la administración, el 38% de la dosis se excreta por la orina y el 48% por las heces. La excreción urinaria del nebivolol sin metabolizar representa menos del 0,5% de la dosis. Metabolismo o Biotransformación. El nebivolol se metaboliza extensamente, en parte a metabolitos hidroxi activos. El nebivolol se metaboliza mediante hidroxilación alicíclica y aromática, N-desalquilación y glucuronidación; además, se forman glucurónidos de los metabolitos hidroxi. El metabolismo del nebivolol mediante hidroxilación aromática está sujeto al polimorfismo oxidativo genético dependiente de la isoenzima CYP2D6. La biodisponibilidad oral del nebivolol es de un promedio del 12% en los metabolizadores rápidos y prácticamente completa en los metabolizadores lentos. En el estado estable y con el mismo nivel de dosis, las concentraciones plasmáticas máximas del nebivolol sin metabolizar son aproximadamente 23 veces más altas en las personas que metabolizan mal el fármaco que en las que lo hacen de forma amplia. Cuando se consideran el fármaco sin metabolizar más los metabolitos activos, la diferencia en las concentraciones plasmáticas máxima es 1,3 a 1,4 veces mayor. Debido a la variación en las tasas de metabolización, la dosis de INSUCOR 2,5 mg o INSUCOR 5 mg comprimidos debe ajustarse siempre según las necesidades individuales de cada paciente: las personas que lo metabolizan mal pueden precisar dosis más bajas. En los metabolizadores rápidos, las semividas de eliminación de los enantiómeros del nebivolol son de un promedio de 10 horas. En los metabolizadores lentos, son tres a cinco veces más prolongadas. En los metabolizadores rápidos, las concentraciones plasmáticas del enantiómero RSSS son ligeramente mayores que las del enantiómero SRRR. En los metabolizadores lentos, esta diferencia es mayor. En los metabolizadores rápidos, las semividas de eliminación de los metabolitos hidroxi de ambos enantiómeros son de un promedio de 24 horas; en los metabolizadores lentos, son aproximadamente el doble de prolongadas. En la mayoría de los sujetos (metabolizadores rápidos), las concentraciones plasmáticas del estado estable se alcanzan en un plazo de 24 horas en el caso del nebivolol y de unos pocos días en el de los metabolitos hidroxi. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis en el intervalo comprendido entre 1 y 30 mg. Las propiedades farmacocinéticas del nebivolol no resultan afectadas por la edad. . 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de genotoxicidad y potencial carcinogénico. 6 . Datos farmacéuticos. 6.1 Lista de excipientes. Lactosa monohidrato. Almidón de maíz. Croscarmelosa sódica. Hipromelosa. Celulosa microcristalina. Sílice coloidal anhidro. Estearato de magnesio. 6.2 Incompatibilidades. No aplicable. 6.3 Periodo de validez. 36 meses. 6.4 Precauciones especiales de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Blísters de PVC/PVdC/aluminio. Tamaños de envases: 14, 28, 30, 50, 90, 98, 100. Blísters de aluminio/aluminio. Tamaños de envases: 14, 28, 30, 50, 90, 98, 100. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Ninguna especial para la eliminación. Cualquier medicamento o material residual no utilizado debe ser eliminado de acuerdo con las normativas locales 7. Titular de la autorización de comercialización. Glenmark Pharmaceuticals Europe Ltd, Laxmi House, 2-B Draycott Avenue, Kenton, Harrow, Middlesex, HA3 OBU. Reino Unido. 8. Número(s) de autorización de comercialización. 71283. 71284. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Febrero 2016. 10. Fecha de la revisión del texto. Julio 2017.