La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad mortal uniforme que se caracteriza por la degeneración progresiva de las neuronas motoras superiores e inferiores en la corteza motora cerebral y las células del asta anterior de la médula espinal, respectivamente.

Aunque el 10% de los casos son de herencia genética y un 10-15% adicional de los pacientes tienen una mutación causal identificable, el 97% de todos los casos de ELA tienen una patología descendente compartida de deslocalización citoplasmática y agregación de una proteína nuclear clave, la proteína de unión al ADN Tar de 43 kD (TDP-43). La TDP-43 es una proteína que reside en el núcleo de las células y regula el empalme del ARN, parte del proceso de síntesis proteica. En las personas con ELA, la TDP-43 abandona el núcleo celular y se acumula en el citoplasma, lo cual contribuye a la muerte de las neuronas motoras y a los síntomas asociados con la ELA, como debilidad muscular, dificultad para hablar e insuficiencia respiratoria.

En este terreno, investigadores de Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania (EEUU) han desarrollado una terapia génica capaz de ralentizar significativamente la pérdida de la función motora en modelos preclínicos de ELA, según se publica en 'Nature Communications'.

"Actualmente no existen tratamientos para retrasar la progresión en personas con ELA sin antecedentes familiares ni otros factores de riesgo. Si bien aún no estamos listos para tratar a humanos, con esta terapia, estos resultados preclínicos son un paso muy alentador", afirmó la Dra. Defne Amado, primera autora y profesora adjunta de Neurología en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. "Nuestro hallazgo también arroja luz sobre la biología subyacente de la ELA, lo que servirá de base para futuras investigaciones sobre terapias que aborden las causas de la enfermedad y no solo los síntomas".

Los investigadores emplearon una técnica llamada interferencia de ARN (ARNi) para silenciar la proteína ATXN2. Los investigadores administraron la ARNi al líquido cefalorraquídeo de modelos murinos de ELA esporádica mediante un vector de virus adenoasociado (VAA). Los virus son eficaces para penetrar en otras células y compartir información genética. Una vez transferida, la información genética se expresa en la célula de forma permanente. El equipo de investigación de Penn diseñó VAA para dirigirse a las partes del sistema nervioso afectadas por la ELA y enviar instrucciones al núcleo de las neuronas motoras.

Pudieron comprobar que los ratones tratados con ARNi  mostraron una reducción de la proteína ATXN2 en el cerebro, el tronco encefálico y la médula espinal, áreas críticas afectadas por la ELA. La supervivencia promedio de los ratones tratados con ARNi fue un 54 % mayor que la de aquellos con ELA que no recibieron tratamiento. Los ratones que recibieron el tratamiento también obtuvieron mejores resultados en las evaluaciones de fuerza y ​​presentaron menos inflamación en el cerebro y la médula espinal.

El modelo murino de ELA utilizado en este estudio presenta más de 1.300 diferencias genéticas significativas en comparación con ratones sin la patología. De dichas expresiones diferentes, más de 450 se corrigieron tras el tratamiento con ARNi en los ratones, y muchos de estos genes corresponden a los de humanos con ELA.