El carcinoma seroso de alto grado de ovario (CSGA) es un subtipo predominante en este tipo de tumores, que se origina, por lo general, en el epitelio de las trompas de Falopio antes de diseminarse rápidamente a los ovarios y otros órganos pélvicos. Clínicamente, presenta grandes desafíos debido a su estadío avanzado en el momento del diagnóstico y a su pronóstico desalentador, mostrando con frecuencia resistencia a los regímenes de quimioterapia de primera línea. La complejidad maligna del HGSC se ve subrayada por un panorama genético heterogéneo, caracterizado por una extensa inestabilidad genómica y múltiples aberraciones.

Ahora, desde la Universidad de Michigan (EEUU) se ha obtenido información crucial sobre los mecanismos genéticos que impulsan el carcinoma seroso de alto grado, publicada en 'Proceedings of the National Academy of Sciences'. En dicha publicación se establece el papel crucial que juega el gen CDK12 en la supresión tumoral y explora estrategias terapéuticas innovadoras que podrían transformar los paradigmas de tratamiento de esta enfermedad mortal. "Esta es la primera demostración en un modelo murino de que CDK12 desempeña un papel supresor tumoral en este tipo de cáncer. Al inactivar CDK12, los tumores crecen mucho más rápido y los ratones mueren antes, lo que demuestra que se trata de una forma más agresiva de la enfermedad", según el coautor principal del estudio, el Dr. Arul M. Chinnaiyan, director del Centro de Patología Traslacional de Michigan y profesor de Patología SP Hicks en Michigan Medicine.

La virulencia de un gen

Se sabe que la CDK12 interviene en aproximadamente el 7 % de los cánceres de próstata metastásicos y en aproximadamente el 3 % de los cánceres serosos tuboováricos de alto grado.  Para comprender cómo el gen CDK12 impulsa el carcinoma tubo-ovárico seroso los investigadores crearon un modelo de ratón para identificar posibles enfoques de tratamiento. El resultado permitió a los investigadores ver que, además de estimular el crecimiento agresivo del tumor, la inactivación de CDK12 desencadenaba una respuesta de células inmunes, reclutando células T inmunes al tumor. Además, los investigadores identificaron un gen asociado, CDK13, como objetivo de un degradador o inhibidor de CDK12.

Un degradador de CDK12/13 junto con inhibidores de puntos de control inmunitario en el modelo de ratón condujo a una reducción del crecimiento del tumor, lo que sugiere que una terapia combinada podría ser eficaz en este subconjunto de cánceres de ovario.

"Es muy importante acreditar los sistemas modelo mostrando que recapitulan características clave de sus contrapartes humanas, un proceso que también consume mucho tiempo", según el coautor principal del estudio, Cho, profesor de Patología Peter A. Ward, codirector del programa de genética del cáncer del Centro Oncológico Rogel y director de patología ginecológica en Michigan Medicine. "Estas características incluyen no solo la célula de origen y la apariencia bajo el microscopio, sino también el momento del desarrollo del tumor, la genética subyacente, las alteraciones genéticas adquiridas y los perfiles de expresión genética, el microambiente del tumor (incluidos los componentes de las células inmunes) y otros aspectos del comportamiento biológico", agregó

Si bien se han logrado algunas mejoras en el tratamiento del carcinoma seroso de alto grado, una vez que los pacientes desarrollan resistencia a la quimioterapia de primera línea, la selección de otros agentes quimioterapéuticos es, en gran medida, 'una cuestión de conjeturas', según los autores. "Se necesitan urgentemente nuevos tratamientos, ya que la supervivencia general de las mujeres con este tipo de cáncer sigue siendo bastante baja", concluyó el prof. Cho.