Los resultados positivos del estudio de fase III DESTINY-Breast09 indican que trastuzumab deruxtecán en combinación con pertuzumab muestra una mejora estadísticamente muy significativa y clínicamente muy relevante en la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con el estándar actual de taxano, trastuzumab y pertuzumab (THP) como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo. Los resultados se han presentado en una sesión oral de última hora (LBA #1008) en el congreso anual de la American Society of Clinical Oncology de 2025 (#ASCO25).

Este anticuerpo conjugado (ADC) dirigido específicamente a HER2 ha sido diseñado utilizando la tecnología DXd descubierta por Daiichi Sankyo y está siendo desarrollado y comercializado conjuntamente por Daiichi Sankyo y AstraZeneca. 

En un análisis intermedio, la combinación de este ADC con pertuzumab redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte un 44% en comparación con THP (hazard ratio [HR]: 0,56; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,44-0,71; p<0,00001). La mediana de SLP fue de 40,7 meses (95% IC: 36,5-NC) en el brazo de este ADC con pertuzumab frente a 26,9 meses en el brazo de THP (95% IC: 21,8-NC), de acuerdo con la evaluación del comité ciego de revisión central independiente (BICR, por sus siglas en inglés). El beneficio en la SLP proporcionado por este ADC más pertuzumab en comparación con THP fue consistente en todos los subgrupos, incluyendo los que comprenden los factores de estratificación preespecificados de enfermedad de novo o recurrente, estado de RH y mutación del gen PIK3CA. 

La SLP evaluada por el investigador mostró una mediana de SLP de 40,7 meses (IC 95%: 36,5-NC) para el brazo de este ADC más pertuzumab en comparación con 20,7 meses (IC 95%: 17,3-23,5) en el brazo de THP (HR 0,49; 95%, IC 0,39-0,61; valor p nominal <0,00001).

La tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada en los pacientes tratados con este ADC más pertuzumab fue del 85,1% (IC del 95%: 81,2-88,5) frente a 78,6% (IC del 95%: 74,1-82,5) de THP. Se registraron 58 respuestas completas (RC) y 268 respuestas parciales (RP) en el brazo de este ADC más pertuzumab en comparación con 33 RC y 271 RP en el brazo de THP. La mediana de la duración de la respuesta (DR) en los pacientes tratados con este ADC más pertuzumab fue de más de tres años (39,2 meses) frente a THP (26,4 meses).

La supervivencia global (SG) no estaba madura en el momento del análisis intermedio (16% de madurez en el momento de corte de los datos), sin embargo, los datos provisionales de SG mostraron una tendencia temprana favorable a la combinación de este ADC con pertuzumab en comparación con THP (HR 0,84. IC del 95%: 0,59-1,19). Un brazo de investigación adicional del ensayo que evalúa este ADC en monoterapia frente a THP seguirá enmascarado para los pacientes y los investigadores hasta el análisis final de la SLP.

"Los pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo a menudo manifiestan progresión de la enfermedad a los dos años del inicio del tratamiento estándar de primera línea", afirma la Dra. Sara Tolaney, MD, MPH, directora de la división de Cáncer de Mama del Dana-Farber Cancer Institute e investigadora principal del estudio de fase III DESTINY-Breast09. "Con una mediana de supervivencia libre de progresión de más de tres años, los resultados del estudio DESTINY-Breast09 indican que este ADC en combinación con pertuzumab podría tener el potencial de convertirse en un nuevo estándar de tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo".

El perfil de seguridad de este ADC más pertuzumab en DESTINY-Breast09 fue coherente con los perfiles conocidos de cada tratamiento individual, sin que se identificaran nuevos problemas de seguridad. Se produjeron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (AAT) de grado 3 o superior en el 54,9% de los pacientes del brazo de este ADC más pertuzumab y en el 52,4% de los del grupo de THP. Los AAT de grado 3 o superior más frecuentes en el 5% o más de las pacientes tratadas con este ADC más pertuzumab fueron neutropenia (23,9%), hipopotasemia (10,2%), anemia (8,4%), fatiga (7,9%), diarrea (6,8%), trombocitopenia (6,3%) y náuseas (5,0%). Se produjeron casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis en el 12,1% de las pacientes tratadas con este ADC más pertuzumab, según determinó un comité independiente. La mayoría de los episodios de EPI o neumonitis fueron de grado bajo (grado 1 [n=17; 4,5%] o grado 2 [n=27; 7,1%]). Hubo dos episodios de EPI de grado 5 (0,5%) en el brazo de este ADC más pertuzumab.

"Este ADC sigue avanzando en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, considerando estos datos - los primeros en más de una década- que muestran mejores resultados para una amplia población de pacientes con enfermedad HER2 positiva en comparación con THP en el contexto de tratamiento de primera línea", dijo Ken Takeshita, director global de I+D de Daiichi Sankyo. "DESTINY-Breast09 muestra que iniciar el tratamiento con este ADC en combinación con pertuzumab en el momento del diagnóstico metastásico puede retrasar la progresión de la enfermedad".

"La introducción de este ADC en líneas más tempranas de tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2 positivo podría representar un avance importante para las pacientes. El ensayo DESTINY-Breast09 mostró que la combinación de este ADC y pertuzumab en primera línea aumentaba el tiempo libre de progresión de la enfermedad, en comparación con el tratamiento estándar, pasando del 8,5% al 15,1% en la proporción de pacientes que no mostraban signos de enfermedad en las pruebas de imagen", declaró Susan Galbraith, vicepresidenta ejecutiva de I+D de Oncología en AstraZeneca. "Establecer una respuesta terapéutica fuerte tan pronto como se diagnostica la enfermedad metastásica es fundamental".

Los pacientes del estudio DESTINY-Breast09 no habían recibido previamente quimioterapia ni terapia dirigida a HER2 en el contexto de la enfermedad metastásica. Aproximadamente la mitad de los pacientes (52,2%) del brazo de este ADC en combinación con pertuzumab presentaban enfermedad de novo, lo que significa que el cáncer de mama se diagnosticó por primera vez en el contexto metastásico. La mediana de la duración del seguimiento fue de casi 2,5 años (29,2 meses) en el brazo de este ADC más pertuzumab. En la fecha de corte de datos, el 26 de febrero de 2025, 302 pacientes (39,6%) seguían en tratamiento: 174 (45,8%) con este ADC más pertuzumab y 128 (33,4%) con THP.