Un antiviral basado en el caparazón de crustáceos, eficaz contra el coronavirus SARS-Cov-2

Varios centros del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), entre ellos el Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio, CSIC-UV), el Instituto de Química Orgánica General (IQOG), el Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria (INIA) y el Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV) del CSIC, junto al Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER) y el Centro de Investigación Cooperativa en Biomateriales (CIC biomaGUNE) colaboran en el desarrollo de un nuevo compuesto antiviral basado en quitosano, también llamado chitosán, un material derivado de quitina, una sustancia natural presente en el exoesqueleto de crustáceos como cangrejos y camarones.

El Dr. Alfonso Fernández-Mayoralas, Profesor de Investigación en el IQOG-CSIC , lidera esta investigación con el objetivo de desarrollar un espray nasal a partir de antivirales derivados de quitosano, que, dispersos en la cavidad nasal, puedan formar una capa protectora en las membranas mucosas, ayudando a reducir la propagación y replicación del virus. " Nuestra propuesta —explica el investigador— es desarrollar un espray nasal para prevenir y tratar infecciones respiratorias virales. En el caso de tratamiento de la infección, nos planteamos desarrollar también un inhalador que permita la administración directa de medicamentos a los pulmones ".

Como el propio Fernández-Mayoralas detalla, todo comienza en el año 2018, cuando " nuestro grupo de investigación descubrió que la transformación química de quitosano mediante una reacción de sulfatación daba lugar a nuevos compuestos con propiedades biológicas similares a los sulfatos de heparano, una familia de polisacáridos tipo heparina que se encuentran en la superficie celular y en la matriz extracelular con funciones biológicas muy relevantes ". Entre esas funciones, por ejemplo, los sulfatos de quitosano mimetizaron la función de los sulfatos de heparano durante la diferenciación y proliferación de células precursoras neurales. " En los primeros meses de 2020, un grupo de investigación británico publicó un trabajo mostrando que el virus que provoca la COVID-19, el SARS-CoV-2 2 (del inglés Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus), se adhiere a los sulfatos de heparano que se encuentran expuestos en la superficie celular antes de unirse al receptor ACE2 e iniciar la infección. A partir de esos resultados, pensamos que nuestros sulfatos de quitosano expuestos en el medio extracelular pudieran actuar como trampa señuelo al que se uniese el virus, evitando que se adhiera a las células epiteliales y ralentizar de este modo el proceso de infección ".

Con poder viricida

Experimentos realizados en cultivos celulares mostraron que algunos de estos compuestos bloquean la entrada viral de un modo irreversible, es decir, tienen poder viricida, al unirse a proteínas de la envoltura de los virus. " La interacción de nuestro compuesto con los virus es principalmente de tipo electrostático, entre las cargas negativas de los sulfatos en el quitosano y cargas positivas de las proteínas de la envoltura de los virus. Aunque este tipo de interacción química es débil, la existencia de múltiples contactos de este tipo le hace ser una interacción estable. En menor medida, existen también interacciones de tipo hidrofóbico que creemos son las que confieren el carácter viricida a nuestra molécula ", explica el investigador.

La investigación de Fernández-Mayoralas y su equipo con uno de los compuestos obtenidos " demostró que es capaz de inhibir la infección por diversas variantes del SARS-CoV-2, el virus que provoca la COVID-19, y por distintas cepas del virus respiratorio sincitial (VRS), que afecta especialmente a bebés y personas mayores ".

Además, se ha analizado la seguridad del compuesto en modelos animales y no se han encontrado signos de toxicidad tras su administración reiterada por vía intranasal. Fernández-Mayoralas añade que " en otro aspecto del estudio realizado, cabe destacar que para la síntesis de los antivirales empleamos una materia prima abundante y que se obtiene de los residuos generados durante el procesamiento de crustáceos, como los caparazones de camarón, langosta y cangrejo ".

En esta investigación, se constató que " en ratones infectados con SARS-CoV-2, la administración del antiviral antes de la infección redujo la carga viral en más de seis órdenes de magnitud. Incluso cuando se aplicó después de la infección, se observó una disminución significativa del virus en los pulmones de los animales tratados. De manera similar, en modelos de infección por el virus respiratorio sincitial (VRS), el compuesto redujo de manera notable la replicación viral ".

Fernández-Mayoralas precisa que " hasta el momento, hemos probado su efecto en el SARS-CoV-2 y VRS. No obstante, y dado que la actividad antiviral de los sulfatos de quitosano se basa en su capacidad de mimetizar a los sulfatos de heparano presentes en la superficie celular, pensamos que pueden tener actividad en otras familias de virus. Muchos virus han evolucionado para utilizar los sulfatos de heparano durante el proceso de infección" . Por ello, la aplicación clínica es clara: " debido a su mecanismo de actuación, pensamos que tenemos un antiviral de amplio espectro que puede ser una herramienta valiosa para obtener protección rápida ante futuras pandemias ", señala el experto, quien añade que " aunque nosotros lo hemos empleado como antiviral, pudiera ser útil también para otros patógenos que utilicen los sulfatos de heparano de las membranas celulares durante la infección" .

Ejemplo de enfoque multidisciplinar

Este trabajo, cuyos resultados pueden leerse en el estudio Synthetic heparan sulfate mimics based on chitosan derivatives show broad-spectrum antiviral activity, publicado recientemente por Communictions biology, ha sido posible gracias a un esfuerzo colaborativo entre el grupo de investigación en el que participa Fernández-Mayoralas y la Dra. Julia Revuelta, junto a Susana Iglesias , técnica de laboratorio en el IQOG , con el grupo del Dr. Ron Geller , en el Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio), y el Dr. Miguel A. Martín Acebes , c ientífico del Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria (INIA-CSIC). En el laboratorio de Ron Geller se llevaron a cabo los experimentos en cultivos celulares que mostraron que los compuestos son capaces de inhibir la infección vírica y en ratones con un modelo de infección del VRS. En el INIA-CSIC se realizaron los ensayos de eficacia antiviral del compuesto en ratones infectados con SARS-CoV-2. " También hemos realizado estudios de biodistribución de la molécula marcada con un radioisótopo, en el laboratorio de Jordi Llop, en el CIC biomaGUNE. Los resultados mostraron que el fármaco se elimina del organismo en aproximadamente 48 horas, lo que sugiere que su uso podría ser seguro para aplicaciones repetidas ", añade el científico.

El próximo objetivo es avanzar en el desarrollo de este tipo de compuestos basados en quitosano como agentes antivirales. Sin embargo, Fernández-Mayoralas advierte de que " trasladar nuestro producto del laboratorio al paciente requiere un desarrollo clínico que es muy costoso y que requiere una inversión importante de tiempo y recursos, por lo que necesitamos una empresa del sector interesada y capaz de realizarlo. Por otro lado, el coste del desarrollo clínico dependerá en gran medida de si la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) lo considera un medicamento o un producto sanitario ". El grupo no descarta la posibilidad de crear una empresa spin-off " que nos permita avanzar en las primeras etapas de su desarrollo, aprovechando la experiencia que tenemos en el desarrollo de un nuevo test de diagnóstico de la intolerancia a la lactosa. La creación de una spin-off nos permitió realizar el desarrollo clínico y actualmente el test se está empleando en hospitales y en laboratorios de análisis clínicos ".