Se estima que la diabetes neonatal afecta a 1 de cada 100.000 nacidos vivos en todo el mundo. Los investigadores han identificado varias mutaciones monogénicas que causan esta afección. Una de estas mutaciones se produce en el gen que codifica FicD, una enzima que regula la actividad de BiP, proteína que ayuda a plegar otras proteínas para que adquieran las formas necesarias para su funcionamiento.

En condiciones normales, FicD controla con precisión la BiP alternándola entre estados activo e inactivo, lo que permite a las células responder a las demandas cambiantes. Cuando FicD muta, pierde esta actividad reguladora, lo que resulta en la inactivación permanente de BiP. Esta inactivación persistente de BiP conduce a la acumulación de proteínas desplegadas dentro de las células, activando crónicamente la UPR.

Un modelo preclínico desarrollado en el Centro Médico UT Southwestern, que recapitula una forma rara de diabetes de inicio en la infancia, sugiere que la afección se debe a un daño gradual al páncreas debido a la desregulación de una vía molecular llamada respuesta a la proteína desplegada (UPR). Los hallazgos, publicados en 'Molecular Metabolism',  podrían conducir a nuevas formas de tratar subtipos más comunes de diabetes, incluyendo los tipos 1 y 2, que afectan a cientos de millones de personas en todo el mundo.

Para determinar cómo la mutación de FicD causa diabetes neonatal, las Dras. Amanda Casey, profesora adjunta de Biología Molecular en UT Southwestern, y Kim Orth, profesora de Biología Molecular y Bioquímica e investigadora del Instituto Médico Howard Hughes, colaboraron con el Laboratorio Wu para desarrollar una línea de ratones portadores de la misma mutación genética que los humanos con esta enfermedad. Sorprendentemente, los ratones parecían normales al nacer, comentó la Dra. Orth. Sin embargo, a las 5 semanas de edad, desarrollaron niveles altos de azúcar en sangre y bajos de insulina circulante, características distintivas de la diabetes.

Cuando los investigadores buscaron indicios de UPR en los tejidos corporales de los roedores, observaron una hiperactivación de esta vía molecular tanto en el hígado como en el páncreas, con una afectación significativa de la función pancreática. Un análisis más detallado de los ratones con la mutación mostró que las células pancreáticas perdieron gradualmente la estructura organizada típica del tejido sano. Aunque las células beta pancreáticas productoras de insulina no murieron, parecieron perder la expresión génica necesaria para producir insulina, lo que con el tiempo provocó una disminución gradual de los niveles de esta hormona esencial para la regulación del azúcar en sangre.

La Dra. Casey señaló, al respecto, que una UPR desregulada influye tanto en la diabetes tipo 1 como en la tipo 2. "No está claro por qué el páncreas es inusualmente susceptible a sufrir daños causados ​​por fallos en esta vía molecular. Sin embargo, si se encuentra una manera de proteger el páncreas del daño relacionado con la UPR, se  podría preservar este órgano del daño progresivo en pacientes con diabetes, permitiendo que sus células beta sigan produciendo insulina", concluyó dicha experta.