Investigadores de la Facultad de Medicina de Baylor y otras instituciones colaboradoras han descubierto un mecanismo que impulsa la disminución a largo plazo de la respuesta inmunitaria que se observa después de que se ha tratado con éxito la tuberculosis (TB). Sus hallazgos sugieren una posible nueva forma de restaurar la respuesta inmunitaria y reducir el riesgo de mortalidad después de infecciones graves. 

"La sepsis y la tuberculosis están asociadas con la pérdida de respuestas inmunitarias protectoras y una mayor mortalidad después de un tratamiento exitoso", recordó el Dr. Andrew DiNardo, autor correspondiente y profesor asociado en la sección de enfermedades infecciosas y la división de salud pediátrica global e inmigrante en Baylor College of Medicine y Texas Children´s Hospital.

En el estudio actual, publicado en las´ Actas de la Academia Nacional de Ciencias´, se investigó sobre los factores que mediaban la perturbación de la función inmunitaria después de infecciones graves.

Los investigadores aseguraron conocer de antemano que las infecciones graves y crónicas en humanos y animales producen cambios epigenéticos persistentes y duraderos. Estos cambios se refieren a alteraciones en las marcas químicas del ADN que indican a las células del cuerpo qué genes activar o desactivar. En el caso concreto de la tuberculosis, se reduce la respuesta inmunitaria al añadir etiquetas químicas de metilo adicionales (metilación del ADN) a ciertos genes implicados en las respuestas inmunitarias. A su vez, esto produce una menor producción de proteínas que median la defensa inmunitaria y una mayor susceptibilidad a las infecciones. Sin embargo, no quedaban claros los mecanismos que inducen cambios epigenéticos en las infecciones.

Estudios anteriores habían logrado identificar el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), una parte clave del metabolismo celular, como un impulsor metabólico del panorama epigenético en el cáncer. DiNardo y sus colegas querían ver si el TCA también regulaba la epigenética, específicamente la metilación del ADN, después de la tolerancia inmunitaria inducida por la infección.

El equipo informó que las células inmunes humanas tratadas en el laboratorio con lipopolisacárido bacteriano, un producto bacteriano, y Mycobacterium tuberculosis , la bacteria que causa la tuberculosis, se volvieron inmunotolerantes. También descubrieron que los pacientes diagnosticados tanto con sepsis como con tuberculosis tienen una mayor activación del TCA, que se correlaciona con la metilación del ADN. Cuando los pacientes con tuberculosis recibieron el tratamiento estándar de terapia y antibióticos, más everolimus, un inhibidor de la activación del TCA, se redujeron los cambios dañinos de metilación en su ADN, lo que sugiere que puede ayudar a restaurar el sistema inmunológico después de infecciones graves.

"La tuberculosis es una enfermedad interesante. Cuando se diagnostica a una persona, los síntomas duran más de tres meses. Al añadir everolimus al tratamiento antibiótico estándar contra la tuberculosis, la cantidad de marcas de metilación del ADN perjudiciales se reduce a los seis meses de evolución de la enfermedad. Es prometedor poder inducir la curación epigenética", afirmó el Dr. DiNardo.

"Lo que hemos descubierto va a dar lugar a un cambio de paradigma", afirmó el Dr. Cristian Coarfa, coautor y profesor asociado de biología molecular y celular en Baylor. "Nuestros enfoques no se limitan a la tuberculosis. La evidencia que tenemos y lo que estamos tratando de desarrollar sugiere que estas estrategias podrían desempeñar un papel en otras enfermedades infecciosas".

Los científicos tienen intención, próximamente, de identificar qué marcas epigenéticas posteriores a la tuberculosis están provocando un aumento de la morbilidad y la mortalidad, y, a partir de ahí, determinar qué individuos se beneficiarían más de una terapia dirigida al huésped que pueda curar las cicatrices epigenéticas.