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Análogos experimentales de netupitant muestran efecto analgésico duradero

El antagonismo sostenido en el receptor endosomal de la neurokinina podría convertirse en la siguiente estrategia para combatir el dolor crónico, según un nuevo estudio.

05/06/2023

Un equipo internacional de investigación ha descubierto que algunos compuestos estructuralmente similares al fármaco antiemético netupitant ofrecen potencial en el tratamiento del dolor, gracias a su singular mecanismo de acción. Éste se basa en la inhibición de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) en localizaciones endosomales, tales como el receptor de la neurokinina (NK-1R). En modelos in vitro e in vivo los científicos han demostrado que estos análogos no sólo cruzan la membrana celular, sino que también persisten en el interior de los endosomas, compartimentos caracterizados por una elevada acidez, adversa a la integridad de muchos compuestos. Inyectados intratecalmente en ratones portadores de NK-1R humano, los análogos exhibieron una potente y duradera acción analgésica, en marcado contraste con aprepitant, un fármaco autorizado de la misma familia, cuyos efectos fueron sólo transitorios.

Nigel Bunnett, científico de la Universidad de Nueva York y director del estudio, afirma que la relevancia del antagonismo duradero en el NK-1R fue manifestada en experimentos con ratones que expresan una forma truncada de este receptor, lo que impide la señalización a través del mismo. Estos animales exhibieron una atenuada respuesta a la sustancia P, ligando de NK-1R, que de otro modo estimula la excitación de las neuronas espinales y el dolor. Bunnett señala que aunque ya se sabía que la señalización continuada en los endosomas es necesaria para inducir la hiperexcitabilidad de las neuronas involucradas en el dolor crónico, hasta ahora no habían sido establecidos criterios robustos para el diseño racional de análogos como los ahora desarrollados. Los criterios definidos en el actual estudio podrían ser aplicables al diseño de fármacos dirigidos a otros GPCRs, ya que la mayoría de estos receptores presentan rasgos comunes a los del NK-1R, concluyen los autores.

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