Un equipo de investigadores de las Universidades de Ginebra (Suiza) y de Beihang (China) han podido constatar que el gen FOXI3, responsable del desarrollo del oído, está involucrado en el síndrome de Goldenhar, una enfermedad congénita rara que afecta el desarrollo fetal temprano. Este síndrome incluye malformaciones de diversa gravedad que afectan a diferentes partes de la cara. Sus causas y modos de transmisión aún son poco conocidos.

Descrito por primera vez en 1952 en la Universidad de Ginebra (UNIGE) por el oftalmólogo Maurice Goldenhar (1924-2001), el síndrome de Goldenhar o displasia oculo-auriculo-vertebral puede producir asimetría facial, malformaciones de los sistemas auditivo y ocular y anomalías de la columna vertebral, a veces asociadas con retraso mental. Varía mucho en expresión y gravedad según el individuo y se cree que afecta aproximadamente a uno de cada 3.500 a 5.600 nacimientos.

Un esfuerzo de investigación internacional propulsado por un equipo conjunto de UNIGE y la Universidad de Beihang, está proporcionando nuevos elementos para comprender la enfermedad, como la identificación del gen FOXI3, cuyas variantes patogénicas están involucradas en una forma de dicho síndrome.

Un gen que construye el oído

"FOXI3 tiene una participación crítica en el desarrollo del oído. Es un gen arquitecto: produce una proteína que actúa como factor de transcripción. En otras palabras, controla la expresión de otros genes para iniciar la construcción de la oreja", explicó Stylianos Antonarakis, profesor emérito de la Facultad de Medicina de la UNIGE y coautor del estudio, que fue financiado por la ChildCare Foundation en Ginebra.

Para determinar el papel de FOXI3, los científicos utilizaron los perfiles genéticos de una familia pakistaní altamente consanguínea involucrada en un proyecto de investigación más amplio sobre enfermedades raras. En esta familia, dos hermanos tienen el síndrome pero no sus padres, ni los otros cuatro hermanos. Ambos pacientes tienen mutaciones patogénicas en ambas copias del gen FOXI3, mientras que varios otros miembros de esta familia, que no tienen el síndrome de Goldenhar, tienen una mutación en una sola copia del gen.

"Este primer análisis nos permitió confirmar que las mutaciones patogénicas en ambas copias del gen FOXI3, cada una heredada de uno de los padres, son necesarias para que se desarrolle una forma de la enfermedad. Esto se llama herencia autosómica recesiva.", indicó Stylianos Antonarakis.

Responsable de una forma de la enfermedad

Para averiguar si las variantes patogénicas en FOXI3 y su herencia autosómica recesiva están sistemáticamente involucradas, los investigadores también analizaron los perfiles genéticos de 670 pacientes no relacionados en Europa y China."Se identificaron 18 variantes patogénicas en el gen FOXI3 en veintiún pacientes. Por lo tanto, FOXI3 es solo uno de los genes que pueden causar la enfermedad, precisamente la forma específica observada en nuestros pacientes paquistaníes", indicó Ke Mao, investigador de la Universidad de Beihang y coautor del estudio con Christelle Borel, investigadora asociada principal en del Departamento de Medicina Genética y Desarrollo de la Facultad de Medicina de UNIGE, y Muhammad Ansar, asistente principal de investigación y docencia en el mismo departamento y jefe del grupo de investigación "Genética del ojo" en el hospital oftalmológico Jules-Gonin.

Otro hallazgo que impresionó a los investigadores fue que el modo de herencia, en muchos otros casos, aparentemente es autosómico dominante. En este caso, solo una de las dos copias del gen necesita llevar la mutación para que se produzca la enfermedad. Al estudiar detenidamente el genoma que rodea al gen FOXI3, los científicos han resuelto este misterio. Existe una variante funcional y frecuente, pero específica, de una copia del gen FOXI3 que, en combinación con una mutación grave en la otra copia del gen FOXI3, también provoca el trastorno.

"También creamos modelos de ratón con mutaciones en el gen FOXI3 para validar los resultados obtenidos en familias humanas. Estos ratones mostraron deformidades faciales equivalentes a las características humanas", agregó el profesor Yong-Biao Zhang, de la Universidad de Beihang, coautor principal del estudio.

Los resultados de este trabajo podrían aportar elementos claves para la comprensión de este síndrome y explicarían en parte la gran heterogeneidad de la enfermedad. También allanan el camino para el estudio de otros genes que pueden estar involucrados en la enfermedad, pero también en el desarrollo saludable de ciertas partes de la cara, cuyos mecanismos aún son poco conocidos.