En pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , de Alzheimer (EA) y de demencia frontotemporal, se ha observado que una proteína llamada TDP-43 se pierde de su ubicación normal en el núcleo de la célula. Ello desencadena la pérdida de estatmina-2, una proteína crucial para la regeneración de las neuronas y el mantenimiento de sus conexiones con las fibras musculares, esencial para la contracción y el movimiento.

Esta pérdida podría subsanarse mediante una terapia de ADN de diseño que restablecen el procesamiento normal del ARN que codifica proteínas, según los resultados de un reciente estudio realizado por un equipo de científicos, dirigido por el Dr. Don Cleveland, profesor de Medicina, Neurociencias y Medicina Celular y Molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego (EEUU).

"Con modelos de ratón que diseñamos para procesar incorrectamente sus ARN codificantes de estatmina-2, como en estas enfermedades humanas, mostramos que la administración de uno de estos tratamientos de ADN de diseño en el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal restaura los niveles normales de estatmina-2 en todo el sistema nervioso", explicó el Dr. Cleveland.

En la ELA, la pérdida de la proteína TDP-43 afecta las neuronas motoras que inervan y desencadenan la contracción de los músculos esqueléticos, lo que provoca su degeneración y, finalmente, la parálisis. Precisamente, el nuevo estudio se basa en la investigación de este experto y su equipo sobre el papel y la pérdida de TDP-43.

"En casi todos los casos de ELA, hay agregación de TDP-43, una proteína que funciona en la maduración de los intermediarios de ARN que codifican muchas proteínas. La actividad reducida de TDP-43 provoca un ensamblaje incorrecto de la estatmina-2 que codifica el ARN, una proteína necesaria para el mantenimiento de la conexión de las neuronas motoras con el músculo", señaló el Dr. Cleveland.

"Sin estatmina-2, las neuronas motoras se desconectan del músculo, provocando la parálisis que es característica de la ELA. Lo que ahora hemos encontrado es que podemos imitar la función TDP-43 con un tratamiento de ADN de diseño, restaurando así el nivel correcto de proteína y ARN de estatmina-2 en el sistema nervioso de los mamíferos".

Específicamente, los investigadores editaron genes en ratones para que contuvieran secuencias del gen STMN2 humano y luego inyectaron oligonucleótidos antisentido (pequeños fragmentos de ADN o ARN que pueden unirse a moléculas de ARN específicas, bloqueando su capacidad para producir una proteína o cambiando la forma en que se ensamblan sus ARN finales). en el líquido cefalorraquídeo. Las inyecciones corrigieron el procesamiento erróneo del pre-ARNm de STMN2 y restauraron la expresión de la proteína estatmina-2 de forma totalmente independiente de la función de TDP-43.

"Nuestros hallazgos sientan las bases para un ensayo clínico para retrasar la parálisis en la ELA al mantener los niveles de proteína estatmina-2 en pacientes que usan nuestro fármaco de ADN de diseño", concluyó el Dr. Cleveland.