Un equipo de investigadores dirigido por Justin Ichida, científico de células madre de la Universidad del Sur de California (USC), en Estados Unidos, ha identificado dos vías prometedoras para el desarrollo de nuevos tratamientos para diversas formas de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o enfermedad de Lou Gehrig, según publican en un par de estudios en las revistas ´Cell Stem Cell´ y ´Cell´.

"Una minoría de pacientes tiene diversas causas genéticas de ELA que pueden heredarse en la familia, y la mayoría padece lo que se conoce como enfermedad "esporádica" porque se desconocen sus causas --explica Gabriel Linares, postdoctorando en el laboratorio de Ichida y coautor de ambos estudios--. Esto hace que sea un reto difícil encontrar un tratamiento que funcione para todos los pacientes con ELA".

Para superar este reto, los investigadores recogieron muestras de piel o sangre de pacientes con ELA tanto familiar como esporádica. Los científicos reprogramaron las células de la piel y la sangre en motoneuronas, que son las células nerviosas responsables del movimiento que degeneran en la enfermedad. Estas motoneuronas derivadas de pacientes brindaron la oportunidad de analizar miles de fármacos y moléculas similares aprobados por la FDA para encontrar los que podrían ser eficaces contra múltiples formas de ELA.

En el primer estudio, los coautores Linares y Yichen Li descubrieron que varios de los fármacos y moléculas similares más eficaces aumentaban la actividad de los andrógenos, el conocido grupo de hormonas sexuales que incluye la testosterona. Sin embargo, dado que los fármacos que potencian los andrógenos podrían tener efectos secundarios indeseables o peligrosos para los pacientes con ELA, los científicos se propusieron identificar un cambio genético que pudiera producir resultados similares.

Para ello, utilizaron una base de datos bioinformática pública conocida como Connectivity Map, desarrollada por el Instituto Broad de la Universidad de Harvard y el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT).

Analizando esta amplia base de datos de información sobre cómo afectan los fármacos al paisaje genético que subyace a las enfermedades, los científicos predijeron con exactitud que la supresión del gen SYF2 aumentaría la supervivencia de las motoneuronas derivadas de pacientes con diversas formas de ELA. Además, la supresión de este gen redujo la neurodegeneración, la disfunción motora y otros síntomas en ratones con ELA.

"Lo realmente emocionante es que la supresión de SYF2 mejoró los síntomas y la patología relacionados con una proteína llamada TDP-43, que puede volverse tóxica y está implicada en cerca del 97 por ciento de los casos de ELA", apunta Li, postdoctorando en el laboratorio Ichida.

En el segundo estudio, los coautores Shu-Ting (Michelle) Hung y Linares detallan cómo la inhibición de una proteína, la quinasa PIKFYVE, podría representar otra estrategia eficaz para tratar muchas formas diferentes de ELA.

En una extensa serie de experimentos, los investigadores inhibieron PIKFYVE utilizando el fármaco apilimod, así como mediante enfoques genéticos y basados en ARN, en moscas de la fruta, ascárides, ratones y neuronas motoras derivadas de pacientes con diferentes formas de ELA.

Descubrieron que la inhibición de PIKFYVE reducía la neurodegeneración, mejoraba la función motora y alargaba la vida al estimular a las motoneuronas a eliminar las proteínas tóxicas mediante un proceso de exocitosis, en el que unos sacos unidos a la membrana envuelven y transportan activamente los residuos al exterior de la célula.

"Hemos sido capaces de determinar con precisión cómo la inhibición de PIKFYVE mitiga la neurodegeneración, lo que es importante para el desarrollo de nuevos tratamientos dirigidos", destacan Hung, estudiante de doctorado en el laboratorio Ichida.

Ichida, profesor asociado de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa de la Fundación John Douglas French para el Alzheimer en la USC, e Investigador de la Fundación de Células Madre de Nueva York-Robertson, añade que estos descubrimientos nos acercan a la consecución de nuestro gran objetivo: "encontrar tratamientos que puedan ser ampliamente eficaces para todos los pacientes que padecen ELA", augura.