La SPOP es la proteína que más muta en el cáncer de próstata y desempeña un papel en los cánceres de endometrio, útero y otros. A pesar de su importancia, hasta ahora no se comprendía del todo cómo las mutaciones de SPOP provocan el cáncer.

Investigadores del St. Jude Children´s Research Hospital, en Estados Unidos, han utilizado la criomicroscopía electrónica (crioEM) para obtener la primera estructura tridimensional de todo el ensamblaje de SPOP. El estudio, publicado en la revista ´Molecular Cell´, revela interfaces SPOP desconocidas hasta ahora que albergan grupos de mutaciones cancerígenas.

La función normal de SPOP es controlar el nivel de ciertas proteínas dentro de una célula. Cuando SPOP se desregula a través de mutaciones, puede causar efectos dramáticos en la célula porque se alteran los niveles de proteínas, desencadenando comportamientos anormales. Puede que SPOP no sea el fuego que prende el cáncer, pero si se gestiona mal, puede encender la mecha, señalan los investigadores.

"Las mutaciones asociadas al cáncer de próstata se conocen bien --explica la doctora Tanja Mittag, del Departamento de Biología Estructural del St. Jude--. Se encuentran en el sitio de unión al sustrato e impiden que SPOP reconozca sus sustratos. Pero las mutaciones halladas en pacientes con cáncer de endometrio y otros tipos de cáncer eran desconcertantes. Los sitios mutados no parecían ser importantes para la función de SPOP, al menos observando estructuras anteriores".

La determinación de la estructura tridimensional de SPOP mediante crio-EM permitió a los investigadores comprender mejor los mecanismos subyacentes que impulsan la función de esta proteína tanto en su estado normal como cuando está mutada en el cáncer.

Al observar cómo se ensambla el oligómero SPOP, los investigadores pudieron identificar interacciones clave entre regiones de la proteína que no se habían visto antes y se trataba exactamente de las regiones mutadas en el cáncer de endometrio.

"Una vez que tuvimos la estructura 3D de SPOP, pudimos ver que las piezas del rompecabezas que faltaban eran intrínsecamente importantes p ara entender cómo funciona SPOP en el cáncer --explica el co-primer autor Matthew Cuneo, del Departamento de Biología Estructural del St. Jude--. Ahora hemos podido ver que lo que inicialmente pensábamos que eran regiones de SPOP sin importancia funcional son en realidad clave para el ensamblaje y la biología de SPOP".

Estudios anteriores habían demostrado que la proteína SPOP se ensambla en largos filamentos. Sin embargo, los científicos pudieron comprobar que aún no se había desvelado el cuadro completo, ya que ciertas mutaciones afectaban inesperadamente a este filamento.

Por ejemplo, las mutaciones en el dominio MATH (la parte de SPOP que se une a sustratos) afectaban a la propensión de la proteína a ensamblarse y permanecer en las células. También observaron cómo una sola mutación podía afectar drásticamente al modo en que la proteína forma filamentos. La mutación de la interfaz que bloquea el dominio MATH en su lugar cambió por completo el ensamblaje de las proteínas, pasando de un filamento simple a uno doble con dominios MATH entrelazados.

El descubrimiento de estas interfaces proteicas adicionales en el filamento mediante crio-EM ayudó a explicar mejor cómo las mutaciones de SPOP contribuyen al cáncer.

"Tomar un punto de vista más amplio para observar la proteína completa nos permitió comprender mejor cómo afectan las mutaciones a SPOP --afirma el coautor Brian O´Flynn, doctor del Departamento de Biología Estructural del St. Jude--. La escala del cambio sólo por una mutación puntual es enorme. Fue inesperado verlo", reconoce.

Los investigadores ya han experimentado con fármacos dirigidos al dominio MATH de SPOP. Ahora podrían desarrollarse fármacos dirigidos específicamente a las formas mutantes de SPOP en el cáncer de endometrio. Una de las implicaciones de este trabajo es que algún día podría ser posible atacar diferencialmente a SPOP en función de su forma funcional dentro de la célula.

"Además de las preguntas a las que responde esta investigación, lo emocionante es que se han abierto realmente las posibilidades para los científicos que se interesan por SPOP", destaca O´Flynn.