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Células tolerantes al estrés marcan la aparición de tumores pancreáticos

Células tolerantes al estrés impulsan el inicio del tumor en el cáncer de páncreas.

17/01/2023

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos) han descubierto una vía molecular fundamental para la aparición de tumores pancreáticos. El mecanismo también podría contribuir a la elevada resistencia de la enfermedad a la quimioterapia y a su propensión a la metástasis. El ...

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos) han descubierto una vía molecular fundamental para la aparición de tumores pancreáticos. El mecanismo también podría contribuir a la elevada resistencia de la enfermedad a la quimioterapia y a su propensión a la metástasis.

El estudio, publicado en la revista ´Nature Cell Biology´, descubrió que las células iniciadoras de tumores de páncreas deben superar primero el "estrés de aislamiento" local creando su propio microambiente promotor de tumores y, a continuación, reclutar células circundantes en esta red. Si se ataca esta vía de iniciación tumoral, las nuevas terapias podrían limitar la progresión, recaída y propagación del cáncer de páncreas.

El cáncer de páncreas es uno de los más letales y resistentes al tratamiento y casi todos los pacientes sufren recidivas o metástasis. En las primeras fases de la formación de un tumor, las células cancerosas (aquellas con mutaciones cancerosas, denominadas oncogenes) experimentan una pérdida de adhesión a otras células y a la matriz extracelular, la red de macromoléculas que envuelven y dan soporte a todas las células.

Este aislamiento provoca una falta local de oxígeno y nutrientes. La mayoría de las células no sobreviven a este estrés de aislamiento, pero un determinado grupo de células sí puede.

Las células iniciadoras de tumores (CIT) desempeñan un papel fundamental en la formación, reaparición y propagación metastásica de los tumores. Lo que las distingue de otras células cancerosas es su resistencia a estas condiciones precarias. Como los cactus en el desierto, pueden adaptarse a un entorno duro y preparar el terreno para la progresión tumoral, apuntan los investigadores.

"Nuestro objetivo era comprender qué propiedades especiales tienen estas células iniciadoras de tumores y si podemos controlar el crecimiento y la propagación del cáncer alterándolas", explica el autor principal del estudio, David Cheresh, Profesor Distinguido y Vicepresidente del Departamento de Patología de la Facultad de Medicina de la UC San Diego y miembro del Centro Oncológico Moores de la UC San Diego.

Para responder a estas preguntas, el primer autor, el doctor Chengsheng Wu, becario postdoctoral en el laboratorio de Cheresh, sometió líneas celulares pancreáticas a diversas formas de estrés, como niveles bajos de oxígeno y azúcar. A continuación, identificó qué células podían adaptarse a las duras condiciones y observó qué genes y moléculas se modificaban en ellas.

Las células iniciadoras de tumores tolerantes al estrés mostraron niveles reducidos de un microARN supresor de tumores, miR-139-5p. Esto, a su vez, condujo a la regulación al alza del receptor 4 del ácido lisofosfatídico (LPAR4), un receptor acoplado a proteína G en la superficie celular.

"LPAR4 no se encuentra normalmente en las células felices, pero se activa en entornos estresantes para ayudar a las células a sobrevivir, lo que es particularmente ventajoso para las células iniciadoras de tumores", apunta Cheresh.

Los investigadores descubrieron que la expresión de LPAR4 fomentaba la producción de nuevas proteínas de matriz extracelular, lo que permitía a las células cancerosas solitarias empezar a construir su propio microentorno de apoyo tumoral.

La nueva matriz extracelular era especialmente rica en fibronectina, una proteína que se une a unos receptores transmembrana denominados integrinas en las células circundantes.

Una vez que las integrinas de estas células detectaron la fibronectina, empezaron a enviar señales a las células para que expresaran sus propios genes iniciadores de tumores. Con el tiempo, estas otras células fueron reclutadas en la matriz de fibronectina colocada por las células iniciadoras del tumor y éste empezó a formarse.

"Nuestros hallazgos demuestran que LPAR4 desempeña un papel fundamental en la iniciación de tumores pancreáticos y probablemente también en otros cánceres epiteliales, como el de pulmón --afirma Cheresh--. Es fundamental para la capacidad de las células iniciadoras de tumores de superar el estrés del aislamiento y construir su propio nicho en el que puedan formarse tumores".

Pero el estrés por aislamiento no es la única forma de activar esta vía de señalización, según los investigadores. Los fármacos quimioterapéuticos también están diseñados para someter a estrés a las células cancerosas.

De hecho, el equipo de Cheresh descubrió que el tratamiento de células tumorales cultivadas y tumores pancreáticos en ratones con quimioterápicos de uso habitual también provocaba la regulación al alza de LPAR4. Según los investigadores, esto podría explicar por qué estas células tumorales desarrollan tolerancia al estrés y resistencia a los fármacos.

Otros experimentos también demostraron que el uso de antagonistas de la integrina para bloquear la capacidad de las células de utilizar la matriz de fibronectina invertía el beneficio de la tolerancia al estrés de la expresión de LPAR4. Así pues, los autores sugieren que atacar la vía de LPAR4 o alterar la interacción fibronectina/integrina podría ser eficaz para prevenir el crecimiento, la diseminación y la resistencia a fármacos de los tumores pancreáticos.

"Podemos pensar que las células iniciadoras de tumores se encuentran en un estado transitorio que puede ser inducido por diferentes factores estresantes, por lo que nuestro objetivo clínico sería impedir que las células oncogénicas lleguen a entrar en este estado --indica Cheresh--. Ahora que hemos identificado la vía, podemos evaluar todas las formas distintas de intervenir".

Los investigadores sugirieron que un nuevo fármaco dirigido a esta vía podría utilizarse como profiláctico en pacientes con alto riesgo de desarrollar la enfermedad, o para evitar la formación de nuevos tumores en casos de cáncer con alta probabilidad de metástasis.

Según los autores, la combinación del nuevo fármaco con los quimioterápicos existentes, que someten a estrés a las células tumorales maduras, también podría mitigar los efectos de la farmacorresistencia y aumentar la eficacia de los tratamientos contra el cáncer.

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