Los bioquímicos Thomson Hallmark y Ryan Jackson de la Universidad Estatal de Utah (Estados Unidos) y sus colaboradores han publicado en la revista ´Nature´ dos artículos donde describen la estructura y la función de un sistema inmunitario CRISPR recién descubierto que, a diferencia de los sistemas CRISPR más conocidos que desactivan genes extraños para proteger las células, cierra las células infectadas para impedir la infección.

"Con este nuevo sistema, conocido como Cas12a2, observamos una estructura y una función que no se parecen a nada de lo observado hasta ahora en los sistemas CRISPR", afirma Jackson, profesor adjunto del Departamento de Química y Bioquímica de la Universidad Estatal de Utah, que, junto con Ryan Jackson, han contado con la colaboración colegas del Instituto Helmholtz de Investigación de Infecciones Basadas en el ARN, en Alemania, y la empresa de biotecnología estadounidense Benson Hill.

El estudio de las secuencias de ADN CRISPR y de las proteínas asociadas a CRISPR (Cas), que en realidad son sistemas inmunitarios bacterianos, es todavía un campo joven, aunque está recibiendo una atención generalizada por sus aplicaciones en la edición de genes y por el reciente Premio Nobel concedido a Jennifer Doudna y Emmanuel Charpentier. Jackson y Hallmark son algunos de los investigadores de todo el mundo que están descifrando la estructura básica de estos sistemas y su funcionamiento. "Los hallazgos que publicamos en nuestros dos artículos de ´Nature´ se han ido gestando a lo largo de casi seis años", destaca Jackson.

Identificado como un sistema inmunitario distinto en los últimos cinco años, el Cas12a2 de clase 2, tipo V, es en cierto modo similar al más conocido CRISPR-Cas9, que se une al ADN diana y lo corta --como unas tijeras moleculares--, desactivando de forma efectiva un gen diana. Sin embargo, el CRISPR-Cas12a2 se une a una diana distinta de la del Cas9, y esa unión tiene un efecto muy diferente."La proteína Cas12a2 sufre importantes cambios de conformación al unirse al ARN, lo que abre un sitio activo indiscriminado para la destrucción del ADN --explica Jackson--. Cas12a2 destruye el ADN y el ARN de las células diana, provocando su senescencia".

Mediante criomicroscopía electrónica (crioEM), el equipo de la USU demostró este aspecto único de CRISPR-Cas12a2, incluida su degradación desencadenada por el ARN de ARN monocatenario, ADN monocatenario y ADN bicatenario, lo que da lugar a una estrategia defensiva natural denominada infección abortiva.

"La infección abortiva es una estrategia natural de resistencia a los fagos utilizada por bacterias y arqueas para limitar la propagación de virus y otros patógenos , explica Hallmark, estudiante de tercer año de doctorado". "Por ejemplo, la infección abortiva impide que los componentes virales que han infectado una célula se repliquen".

Jackson destaca que el equipo captó la estructura de Cas12a2 en el acto de cortar ADN de doble cadena. "Increíblemente, las nucleasas Cas12a2 doblan 90 grados el trozo normalmente recto de ADN de doble hélice, para forzar la columna vertebral de la hélice hacia el sitio activo enzimático, donde se corta", afirma. "Es un cambio de estructura extraordinario de observar, un fenómeno que provoca jadeos audibles entre los colegas científicos".

Jackson asegura que la diferencia entre una célula sana y una maligna o infectada es genética. "Si se pudiera aprovechar Cas12a2 para identificar, dirigir y destruir células a nivel genético, las aplicaciones terapéuticas potenciales serían significativas", indica.

Además, las capacidades de diagnóstico del ARN de Cas12a2, descritas en el conjunto de artículos, podrían hacer avanzar los esfuerzos para frenar los efectos de una serie de enfermedades genéticas.

"Sólo estamos arañando la superficie, pero creemos que Cas12a2 podría dar lugar a tecnologías CRISPR mejoradas y adicionales que beneficiarían enormemente a la sociedad", concluye Jackson.