I+D+I Neurología

Los esferoides axonales son los principales disruptores de la conectividad neuronal en el Alzheimer

Su formación se asocia a un conocido gen de riesgo que ahora se convierte en una nueva diana terapéutica.

05/12/2022

Investigadores de la Universidad de Yale han identificado la potencial causa del declive cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer (EA). Mediante la aplicación de una técnica que permite visualizar el tráfico de calcio y el flujo de potenciales de acción cerebrales en un modelo animal, el estudio demuestra la presencia de extensiones axonales hipertrofiadas, denominadas esferoides, que actúan como sumideros por los que se pierde la conducción eléctrica. Como consecuencia, la conectividad interneuronal a larga distancia queda severamente reducida. El crecimiento de los esferoides con el avance de la edad se asoció a una acumulación de vesículas endolisosomales, en un proceso vinculado a la actividad del gen Pld3, previamente descrito como factor de riesgo de la EA. La sobreexpresión de Pld3 en las neuronas potenció la acumulación de estas vesículas, con el consiguiente crecimiento del tamaño de los esferoides y empeoramiento del bloqueo de la conducción axonal. En contraste, la inactivación de Pld3 tuvo el efecto opuesto, mejorando la función de las redes neurales a niveles comparables a los de ratones sin EA. Para neutralizar la actividad del gen los científicos han usado la tecnología de edición genética CRISPR/Cas9, vehiculizada mediante un vector adenoasociado, estrategia potencialmente aplicable en humanos. Crucialmente, la terapia tuvo efecto tanto en la fase temprana como en la tardía de la deposición amiloide, a pesar de que el número y tamaño de las placas permaneció invariable.

Jaime Grutzendler, director del estudio, afirma que los esferoides asociados a las placas se encuentran en las neuritas distróficas, extensiones neuronales cuya función en la patofisiología del Alzheimer había sido muy poco estudiada. Los hallazgos señalan a la modulación de la formación de endolisosomas neuronales como nueva diana terapéutica para revertir la disfunción cognitiva en la EA.

Los esferoides axonales son los principales disruptores de la conectividad neuronal en el Alzheimer

Su formación se asocia a un conocido gen de riesgo que ahora se convierte en una nueva diana terapéutica.

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