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Virus capaces de liberar genes al cerebro, un paso hacia la terapia génica de las enfermedades neurológicas

Investigadores han diseñado ahora unos virus denominados adeno-asociados (VAA) para llevar la carga a células y órganos específicos, pero no siempre llegan al destino deseado.

Las terapias génicas pueden tratar, e incluso curar potencialmente, ciertas enfermedades genéticas, pero es un reto conseguir hacer llegar los tratamientos a las partes del cuerpo donde se necesitan. Los investigadores han diseñado ahora unos virus denominados adeno-asociados (VAA) para llevar la carga -como una copia funcional de un gen- ...

Las terapias génicas pueden tratar, e incluso curar potencialmente, ciertas enfermedades genéticas, pero es un reto conseguir hacer llegar los tratamientos a las partes del cuerpo donde se necesitan. Los investigadores han diseñado ahora unos virus denominados adeno-asociados (VAA) para llevar la carga -como una copia funcional de un gen- a células y órganos específicos, pero no siempre llegan al destino deseado.

Investigadores del Instituto Broad del MIT y de la Universidad Harvard, en Estados Unidos, han desarrollado una familia de VAA capaz de llegar a un tejido especialmente difícil: el cerebro. El equipo demuestra, en un estudio publicado en la revista ´Med´, que sus VAA son más de tres veces mejores a la hora de introducir su carga en el cerebro de los primates que el principal vehículo de entrega de VAA actual, el VAA9.

Los nuevos VAA pueden atravesar la barrera hematoencefálica, que impide que muchos fármacos lleguen al cerebro. También se acumulan mucho menos en el hígado que los VAA9, lo que podría reducir el riesgo de efectos secundarios en el hígado que se han observado en otras terapias génicas basadas en los VAA9. Esta familia de VAA, denominada familia PAL, podría ser una forma más segura y eficaz de administrar terapias génicas en el cerebro.

Los VAA se diseñaron en el laboratorio de Pardis Sabeti, que es miembro del Instituto Broad, profesor de la Universidad de Harvard y de la Escuela de Salud Pública T.H. Chan de Harvard, e investigador del Instituto Médico Howard Hughes.

"Generamos un enorme conjunto de cápsides de VAA generadas al azar y, a partir de ahí, redujimos el número de cápsides capaces de entrar en el cerebro de ratones y macacos, transportar la carga genética y transcribirla en ARNm", explica la autora principal del estudio, Allie Stanton, estudiante de posgrado de la Facultad de Medicina de Harvard en el laboratorio de Sabeti.

Las terapias génicas consisten en ADN, ARN u otras moléculas que se transportan por el cuerpo mediante vehículos de entrega, o vectores. Los VAA son vectores prometedores porque, como virus, son eficaces a la hora de introducir su contenido en las células. Los científicos sustituyen las cargas útiles naturales de los VAA por ADN terapéutico, maquinaria de edición genética u otra información genética que quieran introducir en las células para tratar la enfermedad.

"Los VAA son un vector de terapia génica realmente bueno porque se puede poner lo que se quiera dentro de su cubierta, que lo protegerá y lo introducirá en una amplia variedad de tipos de células", explica Stanton.

Sin embargo, la mayor parte de la dosis de VAA inyectada suele acabar en el hígado, lo que significa que se necesitan altas dosis de VAA para conseguir incluso una fracción en un tejido objetivo diferente, como el cerebro. En algunos casos, estas altas dosis han provocado daños en el hígado e incluso la muerte en los ensayos clínicos.

La ingeniería de los vectores para que se dirijan eficazmente a células u órganos específicos podría ayudar a reducir estos efectos secundarios no deseados. Los investigadores de la terapia génica están trabajando para hacer que los VAA sean más seguros y eficaces cambiando la composición de aminoácidos de la cubierta del virus, o cápside.

Dado que hay miles de millones de cápsides sintéticas posibles de VAA, los científicos pueden modificar entre miles y millones de virus a la vez para buscar los que se adapten a un propósito específico, como cruzar la barrera hematoencefálica.

Para desarrollar un sistema de administración que pueda utilizarse algún día para enfermedades neurológicas difíciles de tratar, Stanton y sus colegas se centraron en identificar los VAA que cruzan la barrera hematoencefálica. Recurrieron a un método desarrollado en el laboratorio de Sabeti llamado DELIVER, en el que los científicos generan millones de cápsides y buscan los VAA que entregan con éxito su carga útil a determinadas células objetivo.

Gracias a DELIVER, el equipo desarrolló la familia PAL de VAA que atraviesa la barrera hematoencefálica con mayor eficacia que el VAA9, el único vector viral aprobado por la FDA para su uso en el sistema nervioso. Comprobaron que los VAA PAL eran tres veces más eficaces para producir ARNm terapéutico en el cerebro del macaco que los VAA9.

El equipo también descubrió que los virus modificados tenían una atracción única hacia el cerebro. Los macacos tratados con PAL tenían una cuarta parte del material viral en el hígado que los primates tratados con VAA9, lo que sugiere que las nuevas cápsides podrían ayudar a limitar la toxicidad hepática de otras terapias génicas.

Los autores afirman que los VAA PAL podrían funcionar en humanos, dado el parecido de los macacos con los humanos, pero añaden que los VAA no funcionaron bien en ratones, lo que dificulta el ensayo de estos vectores en modelos de enfermedad en ratones. El equipo espera que su trabajo sirva de punto de partida para crear vectores virales aún más eficaces.

"Estamos animados por los primeros resultados de los VAA de la familia PAL, y podemos ver varias líneas de investigación prometedoras utilizando la evolución dirigida y la ingeniería para aumentar aún más su eficacia", señala Sabeti.

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