Investigadores del Instituto de Investigación Neurológica Jan y Dan Duncan del Hospital infantil de Texas y de la Escuela de Medicina de Baylor (EEUU) desarrollaron recientemente un enfoque integrado de genómica funcional que ha permitido el hallazgo de 50 genes que modifican la patología de la enfermedad de Parkinson, al menos en animales.

Del trabajo, publicado en la revista ´Human Molecular Genetics´, cabe destacar el nuevo enfoque multidisciplinario de alto rendimiento que el equipo desarrolló para identificar y validar funcionalmente docenas de genes neuroprotectores y causantes del Parkinson. Aunque estudios previos han identificado algunos genes que son responsables de casos familiares o esporádicos, relacionados con dicha patología, todavía se está lejos de conocer todo el espectro de genes relacionados.

Trastorno genético complejo

Por lo general, según recordaron los autores, identificar y validar funcionalmente el papel de un gen en un trastorno genético requiere mucho tiempo, y esta es una tarea particularmente onerosa para una enfermedad poligénica como esta. Al integrar varios enfoques biológicos computacionales e in vivo dentro de una sola estrategia de detección, el equipo pudo identificar y validar muchos genes candidatos para la enfermedad de Parkinson en un tiempo bastante corto.

En los últimos años, se ha desarrollado un nuevo enfoque conocido como estudio de asociación de todo el transcriptoma (TWAS) para predecir el riesgo genético de enfermedades complejas. La combinación de TWAS y GWAS con un algoritmo de aprendizaje automático les reportó a los investigadores información sobre la función potencial de estas variantes. Sin embargo, los genes identificados por ambos métodos necesitan una mayor validación experimental.

Para acelerar el proceso de validación de genes, el autor principal de este estudio, el estudiante graduado Jiayang Li y otros compañeros desarrollaron un enfoque de varios pasos que combinó varios métodos de validación computacionales e in vivo.

"Primero, nominamos 160 genes candidatos potenciales para la enfermedad de Parkinson a través de GWAS y TWAS, que se analizaron más a fondo utilizando otras herramientas computacionales de última generación y dieron lugar a 80 genes de la enfermedad de Parkinson de alta confianza", explicó Li. "En segundo lugar, establecimos un vínculo entre estos candidatos y la patología asociada al Parkinson al evaluar si los patrones de expresión de estos candidatos estaban alterados en el transcriptoma cerebral y sanguíneo de los pacientes con dicha enfermedad. Finalmente, para medir las relaciones funcionales entre estos candidatos y evaluar qué vías biológicas en los que están involucrados, realizamos varios análisis in silico e in vivo que finalmente dieron como resultado 50 genes de riesgo de EP y 14 genes potencialmente neuroprotectores".

"Nuestro éxito en la identificación de tantas variantes nuevas y la notable congruencia en los resultados que obtuvimos en cada paso de esta pantalla lo respaldan como un método poderoso para identificar y validar nuevos genes candidatos para la enfermedad de Parkinson", según indicó el Dr. Juan Botas, director del estudio y profesor del Baylor College e investigador del Duncan NRI. "Además, siempre que la información genómica esté fácilmente disponible, este enfoque se puede aplicar ampliamente a una amplia gama de trastornos genéticos complejos, por lo que anticipamos que este estudio tendrá un gran impacto en áreas de enfermedades mucho más allá de la enfermedad de Parkinson".