De la mano de la Dra. Mª Esperanza Rodríguez Ruiz, especialista en oncología radioterápica, en el centro de investigaciones aplicadas de Pamplona, se abordó en el XXI Congreso de la Sociedad Española de Oncología Radioterápica, celebrado en Palma de Mallorca, cómo la radioterapia se puede combinar con la inmunoterapia para, en primer lugar, aumentar el efecto inmunogénico, y también para reeducar o modificar el microambiente tumoral.

Cuando una célula tumoral es expuesta a irradiación se van a liberar varias señales de peligro, además de otras señales al microambiente tumoral que van a activar, entre otros mecanismos, las células dentríticas "que van a ser las que presenten el péptido antigénico al linfocito T que se convierte en citotóxico y adquirir la capacidad de matar no solo de manera local sino también a distancia. Este procedimiento puede ser entendido de manera positiva", tal como expuso esta especialista. No obstante, como añadió, " no puede pasarse por alto el efecto negativo de la radioterapia".

Y es que la interacción de esta es muy compleja, dado que cuando se irradia no es solo sobre la célula tumoral, sino también a su entorno que se conoce como ´microambiente tumoral´. En función de cómo se aplique la técnica y la dosis de radioterapia que se administre, el efecto varía, unas veces será positivo pero otras no tanto.

Así, tal como señaló la Dra. Rodríguez Ruiz, "fibroblastos asociados al cáncer pueden ser modificados en función de cómo se administren los tratamientos. Pueden producir, por un lado, un efecto inflamatorio beneficioso, que es lo que se persigue para activar la respuesta inmunitaria. Sin embargo, puede suceder lo contrario como es toparse con un efecto negativo, inmunosupresor y favorecer la invasión tumoral. Un subtipo de fibroblastos van a tener un efecto proinflamatorio, o más inmunosupresor, y en función del tipo de fibroblastos se tendrá una mejor o peor supervivencia". Por otra parte, se refirió a los macrófagos, recordando que "ante la irradiación su polarización cambia, pudiendo pasar de ser inflamatorios a inmunosupresores".

Reprogramar el microambiente tumoral

Actualmente, como expuso, "existe una variedad de fármacos que ayudan a reprogramar el microambiente tumoral, sin embargo, no hay que olvidarse de que los avances tecnológicos también impactan en dicho microambiente".

En cuanto a las dosis de radioterapia a administrar, como explicó, "si bien son importantes las altas también lo son las bajas, y a mayor linfopenia, peor supervivencia de los pacientes, según se refleja en aquellos afectados por glioma, tumores de cabeza y cuello y cáncer microcítico de pulmón".

Por poner un ejemplo, "solo con una sesión o dosis única en la que se administra 0.5 Gray (Gy), se está cubriendo al 5% de las células circulantes. Después de un tratamiento de 30 fracciones, se calcula que el 99% de las células ya han recibido 0,5 Gray o más y esta dosis es lo suficientemente potente para que todos los linfocitos queden atacados".

Algunos estudios a los que aludió esta experta constatan que "cuanto más hiprofacciones y más pequeño sea el campo de tratamiento, va a obtenerse mejor resultado, ya que la linfopenia es menor y el impacto negativo en la supervivencia es inferior".

En esta trayectoria puede ser de gran utilidad la protonterapia, señaló, "dado que los protones van a cubrir y proteger mejor al tejido sano y al sistema inmunitario así como causar menor daño a las células impunes".

Asimismo, el empleo de la técnica de braquiterapia "también puede contribuir a un mejor resultado, ya que se van a introducir los catéteres que van a permitir limitar el campo de tratamiento tanto de las dosis altas como de las bajas". "Hay un gran nicho de oportunidad tanto en los protones como en la braquiterapia de cara a la combinación con inmunoterapia", remarcó la Dra. Rodríguez Ruiz.

Adaptar la radioterapia a la inmunoterapia

De cualquier forma, desde su punto de vista, "lo más ventajoso para el paciente es adaptar la radioterapia a la inmunoterapia para que esta funcione mejor".

Lo que reveló esta experta es que existe una comunicación entre la célula tumoral y el ganglio linfático y si se radian todos los ganglios, esa comunicación deja de producirse. En este sentido, hay un debate sobre la mesa sobre si estos ganglios deberían ser excluidos de recibir radioterapia. "Evidentemente, hay patologías en las que se van a irradiar los ganglios de manera electiva, ante la duda de que exista enfermedad micrometastásica. De ahí el planteamiento de que a pacientes metastásicos se le irradie exclusivamente el tumor y se dejen a un lado sus ganglios".

También en pacientes localmente avanzados se puede optar por radiar, en primer lugar, al tumor primario, a continuación la inmunoterapia, y provocar la activación del sistema inmunitario. "De esta forma, no se omite la radiación de los ganglios linfáticos sino que sólo se va a retrasar una semana más tarde y así se da un tiempo al sistema inmunitario a ponerse en marcha. Este tipo de tratamiento secuencial aunque es más complejo se puede intentar, puede resultar más eficaz tanto a nivel local como sistémico", tal como expuso en su intervención.

En cuanto a las dosis, dependiendo del fármaco a utilizar se empleará una dosis alta o baja. Cuanto mayor es la exposición, a mayor tamaño y volumen, mayor aumento de infiltrado de células T reguladoras y menor infiltrado de las CD8. "Quizá lo que haya que empezar a tenerse en cuenta en los servicios de Oncología radioterápica es la dosis que llega a grandes vasos sanguíneos y a los huesos, e intentar reducirla, ya que en el caso de la combinación con inmunoterapia puede que estemos tirando piedras contra nuestro propio tejado", alegó.

Por tanto, la radioterapia se puede combinar con la inmunoterapia para, en primer lugar, aumentar el efecto inmunogénico, y, también, para reeducar o modificar el microambiente tumoral. En conclusión, según subrayó la oncóloga radioterápica, "hay que cambiar la mentalidad e intentar adaptar la irradiación a la inmunoterapia y no al contrario, además de valorar la irradiación tardía de los ganglios linfáticos y concentrarnos también en los pacientes oligometastásicos y no solo en los metastásicos".