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China toma ventaja en la investigación de terapias CAR-T

Con 301 ensayos frente a los 233 de Estados Unidos, China va por delante numéricamente en investigaciones y desarrollos de tratamientos CAR-T. Terapias que aún están lejos de representar una propuesta firme frente a los tumores sólidos, después de una década de éxitos en neoplasias de la sangre y sus órganos afines.

23/09/2022

En su programación de inicio de curso, la Fundación Ramón Areces volvió a dar un mayor protagonismo al abordaje del cáncer con una sesión dedicada a conocer la ingeniería celular aplicada a las neoplasias malignas y la inflamación desde el gran protagonismo que adquiere la inmunoterapia en los tres últimos ...

En su programación de inicio de curso, la Fundación Ramón Areces volvió a dar un mayor protagonismo al abordaje del cáncer con una sesión dedicada a conocer la ingeniería celular aplicada a las neoplasias malignas y la inflamación desde el gran protagonismo que adquiere la inmunoterapia en los tres últimos lustros.

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El ex presidente del Consejo General de Investigaciones Científicas (CSIC) y ex secretario de Estado de Carlos Martínez, abrió el acto y glosó los méritos académicos y científicos del protagonista del día, clínico e investigador especializado en distintos tipos de leucemia y tumores sólidos además de merecedor de premios nacionales de su país e internacionales.

El doctor Carl H. June, director del Instituto Parker de Inmunoterapia contra el Cáncer de la Universidad de Pensilvania (EEUU) y director del Centro Médico Penn de Inmunoterapias celulares, celebró que las terapias CAR-T hayan cumplido su primera década de existencia y explicó conceptos básicos de biología sintética aplicada al sistema inmune en su dimensión oncológica, con distinción entre las fases de reconocimiento combinatorio, control de proliferación, remodelado efectivo del microambiente y el control y el feedback de los circuitos aplicables a las terapias CAR-T. Sin olvidar su potencial para tratar enfermedades cardiovasculares.

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Dr Carl H June

Empezó su repaso en el romano Marco Tulio Cicerón cuando dijo ya en el siglo primero antes de Cristo que atañe a los médicos buscar en la causa de las enfermedades el origen de sus tratamientos, y se detuvo en Peter Nowell y David Hungerford, cuando en 1963 describieron el cromosoma Filadelfia y su implicación en el desarrollo de la leucemia mieloide crónica (CML). Hasta apreciar el receptor de antígenos de linfocitos T, TCR, con especifidad tumoral. Aunque fueron necesarios 40 años hasta que la agencia americana del medicamento (FDA) aprobara Imatinib (Gleevec, Glivec) en 2001, como primera terapia para la leucemia.

Pasos necesarios hasta que llegó el 31 de julio de 2010 en que se realizó la primera infusión de Kimriah (tisagenlecleucel) de Novartis, como recogieron las cabeceras The New England Journal of Medicine y The New York Times, con una terapia como terapia CAR-T de uno a siete años, por tanto, muy por encima de los escasos seis meses que ofrece Axi Cab, Yescarta (axicabtagén ciloleucel) de Gilead, según este ponente.

Seguidamente, destacó la descripción de los dominios de coestimulación realizada por la doctora Marcela Maus en 2002 en expansión ex vivo de células CD8 policlonales humanas y el antígeno citotóxico específico en linfocito T, mediante ligandos expresados de forma inducida.

A favor del éxito de las terapias CAR-T se alegró especialmente de que la joven Emily Whitehead haya superado su primera década de supervivencia en el camino a los trabajos del doctor Joseph Melenhorst con Kimriah recogidos por la revista Nature este mismo año de 2022, según los cuales se da un cambio fenotípico en células T con activación sostenible en vivo.

El profesor June habló de más de 15.000 pacientes tratados hasta la fecha con CAR-T académicos y comerciales y las muchas aprobaciones de la FDA para hemopatías malignas con CD19 y BCMA específicos. Con lo principales retos actuales situados en lograr la automatización en la fabricación de las terapias, lograr una tecnología "de vena a vena" y lograr la edición genómica humana múltiple, de manera segura y eficaz. Con ingeniería HSCara llegar a producciones centralizadas de CAR-T.

También se refirió al primer paciente pediátrico y a la remisión profunda en 23 días con una amplia exposición sobre el problema del síndrome de liberación de citocinas (CRS) controlado con tocilizumab, etanercept y esteroides. Con referencias a cierta aleatoriedad biológica y detalle en la farmacocinética de Kimriah. Sin obviar tampoco el problema de las alteraciones neuorólogicas de causa clínica (ICANS).

Aludió a MLR1 como biomarcador predictivo potencial de tormenta de citocinas con remisión duradera al año de la infusión.

Prestó además atención a la epigenética CTL019 en cromosoma 4q24, como forma de edición epigenética premeditada. Junto al ejemplo de erradicación de carga tumoral masiva, edición trigésima y digénica de un solo genoma humano.

Fue menos optimista en cuanto a la aplicación de tecnología CAR-T a los tumores sólidos por existir barreras en sólidos como los factores inmunosupresores, el papel de las células inmunosupresoras, la diversidad de receptores y lo polifacético de los puntos de control de inhibición inmune. Pese a lo cual se refirió a 16 ensayos hoy en curso y 8 más previstos. Junto a un estudio en cáncer de páncreas según biopsias en estudios preliminares en fase 1 M5 MSLN CART. Desde la perspectiva de atacar los tumores sólidos en el estroma. Además de tener presente que los fibroblastos son el componente más común de los tumores.

Entre algunas de las nuevas líneas de investigación, June distinguió la combinación de terapias génicas con CAR-T. Así como estudiar las posibilidades de natural killers a cáncer y macrófagos. A la vez que se estudian las estrategias CAR-T en fibrosis y fallo cardíaco. A través de FAP CAR-T, es decir, sobre un receptor de antígeno quimérico que cuenta con proteína de activación de fibroblasto (FAP).

En general, y con enfoque geográfico, este profesor apreció una clara polarización en la investigación que se realiza en terapias CAR-T en el mundo, con clara ventaja de China, por sus 301 ensayos clínicos frente a los 233 de Estados Unidos. Dándose 60 en Europa y sólo 11 en Japón. Con una clara desigualdad entre los hemisferios Norte y Sur del planeta.

Finalmente, este experto llegado de la Universidad de Filadelfia, apuntó a muchas posibilidades contra el cáncer mediante inmunoterapias combinatorias con citocinas de microbioma, anticuerpos e inhibidores de puntos de control, virus oncolíticos, HSCT, fármacos de moléculas pequeñas dirigidas, quimioterapia y radiaciones ionizantes.

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