Un equipo dirigido por científicos del Peter MacCallum Cancer Center han examinado el mecanismo de acción y la actividad antitumoral de eprenetapopt, un fármaco actualmente en desarrollo clínico en leucemias y síndromes mielodisplásicos caracterizados por mutaciones inactivadoras de la proteína P53. Aunque ya era conocido que el fármaco restaura la actividad de P53, posibilitando la destrucción de las células tumorales, hasta ahora se desconocían los mecanismos moleculares involucrados. El estudio demuestra que eprenetapopt causa la depleción del glutatión, el principal antioxidante celular, estimulando un tipo de muerte celular conocido como ferroptosis, caracterizada por la peroxidación masiva y dependiente de hierro de los lípidos de membrana. Mediante técnicas de edición genética los investigadores han descubierto que los tumores genéticamente deficientes en dos enzimas mitocondriales son altamente sensibles a eprenetapopt. Esta deficiencia puede ser mimetizada por la restricción dietaria de serina y glicina (Ser/Gly), lo que condujo a los investigadores a examinar el potencial terapéutico de la combinación. En un modelo de cáncer esofágico metastásico, eprenetapopt a una dosis diaria de 100 mg/kg durante 5 semanas y la restricción de Ser/Gly inhibieron el crecimiento del tumor primario y retrasaron la aparición de metástasis, con la consiguiente prolongación de la supervivencia. El tratamiento fue bien tolerado y sus efectos reproducibles en otro modelo con ratones portadores de un adenocarcinoma esofágico obtenido de un paciente.

Nicholas Clemons, director del estudio, afirma que este último tumor era portador de una mutación que , al igual que en el primer modelo , inactiva a P53. Es notable que en ambos modelos la restricción de Ser/Gly por sí sola mostró una cierta actividad antitumoral, añade el investigador. Estudios previos ya habían demostrado que la restricción dietaria de Ser/Gly reduce el crecimiento de múltiples tipos de tumores, particularmente en combinación con biguanidas.