El cáncer colorrectal es uno de los más comunes, que afecta con especial relevancia a partir de los 50 años. Aunque es la tercera causa principal de fallecimientos asociados al cáncer, en los últimos años se ha logrado disminuir su tasa de mortalidad de forma significativa. Sin embargo, cuando la enfermedad alcanza el estadio de metastásica, el pronóstico empeora mucho y la tasa de supervivencia baja del 91% a los cinco años, cuando se detecta de forma localizada, hasta el 17%.

Por esa razón, una buena parte de los esfuerzos de la investigación en el cáncer se han centrado en buscar nuevas alternativas que mejoren estos resultados. Durante el congreso anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), que se está celebrando en París del 9 al 12 de septiembre, se han presentado los resultados de algunos estudios que tienen precisamente al cáncer colorrectal metastásico como protagonista. En varios de ellos los investigadores del Vall d´Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d´Hebron, han tenido un papel destacado.

Encorafenib y cetuximab en combinación con quimioterapia por primera vez como primera línea de tratamiento

Las mutaciones BRAF^V600E se encuentran en aproximadamente el 10% de los cánceres colorrectales metastásicos. Aunque es una mutación poco común, está relacionada con un pronóstico negativo. Los pacientes que la presentan son generalmente resistentes a las terapias y desarrollan resistencias a los tratamientos muy rápidamente, y no se habían logrado avances sustanciales en su tratamiento hasta fechas recientes. En 2019, el ensayo BEACON CRC, liderado por el Dr. Josep Tabernero, director del VHIO y jefe del Servicio de Oncología Médica del Vall d´Hebron, demostró que la terapia dirigida incluyendo inhibidores de BRAF (encorafenib) y EGFR (cetuximab) resultaba efectiva para lograr una supervivencia global significativamente más larga y una tasa de respuesta más alta que la terapia estándar en estos pacientes. Con esto, la doble combinación pasó a convertirse en una opción de tratamiento en segunda y tercera línea de este grupo de pacientes, y fue aprobada en la mayoría de países.

Ahora en el marco de ESMO se han presentado los datos preliminares de seguridad de un nuevo ensayo clínico, el estudio BREAKWATER, derivado de este primer trabajo –BEACON– para evaluar la seguridad, la farmacocinética, es decir como se comporta el fármaco en el organismo cuando se administra y la actividad antitumoral en el tratamiento en primera línea de estos pacientes con mutaciones BRAF^V600E con una combinación de encorafenib y cetuximab con quimioterapia mejora los resultados de la quimioterapia sola. "La gran novedad de este estudio es que por primera vez se evalúa esta combinación de tratamientos en primera línea, ya que hasta la fecha solo se había probado en etapas más avanzadas de la enfermedad, cuando los pacientes ya habían progresado a otros tratamientos", explica el Dr. Josep Tabernero, primer autor del artículo que ahora ha presentado en ESMO, en el que se explican los datos preliminares de seguridad, farmacocinéticay actividad antitumoral de esta parte inicial del estudio BREAKWATER.

En este estudió evaluaba la seguridad y los datos preliminares de la actividad antitumoral de la combinación de cetuximab y encorafenib con dos de los esquemas de quimioterapia más ampliamente utilizados en cáncer colorrectal, el esquema mFOLFOX6 –una combinación de quimioterapia que incluye leucovorina cálcica, fluorouracilo y oxaliplatino– o con el esquema FOLFIRI –combinación de quimioterapia con leucovorina cálcica, fluorouracilo y clorhidrato de irinotecan. "Una de las conclusiones principales del estudio es que en general la combinación de encorafenib y cetuximab con quimioterapia se tolera bien. Así hemos visto que el encorafenib no alteró notablemente las exposiciones al oxaliplatino cuando se usó mFOLFOX6", apunta la Dra. Elena Élez, investigadora del Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del Vall d´Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y oncóloga médica en el Hospital Universitario Vall d´Hebron (HUVH), quien también participó en el estudio.

En resumen, a pesar de que los datos de eficacia todavía no son maduros porque no eran el objeto de estas primeras fases del estudio, se ha visto una actividad antitumoral prometedora en todos los pacientes que han recibido las diferentes combinaciones de fármacos que justifican la continuación del estudio de fase III, que ya está en marcha. "Los resultados alcanzados son especialmente esperanzadores si se comparan con los resultados históricos de la quimioterapia como primera línea de tratamiento para los pacientes de cáncer colorrectal metastásico con una mutación BRAF^V600E", añade la Dra. Élez, quien explica también como para el estudio de fase III se ha decidido utilizar la combinación de encorafenib y cetuximab con mFOLFOX6 ante la falta de interacción entre el encorafenib y el oxaliplatino.

Estudio FRESCO-2: Un nuevo inhibidor de VEGFR

En el cáncer colorrectal, el factor de crecimiento del endotelio vascular o VEGF juega un papel muy determinante al promover la angiogénesis o aparición de nuevos capilares. De esta forma, el tumor consigue los nutrientes necesarios para poder seguir creciendo. Por ese motivo, en los últimos años se han desarrollado diferentes inhibidores de los receptores de VEGF o VEGFR. Bloqueándolos se espera cortar esta vía de crecimiento y de esta forma controlar o incluso llegar a reducir el tamaño del tumor.

Uno de los últimos inhibidores de VEGFR que se han probado es el fruquintinib, una inhibidora de tirosina quinasa que bloquea los receptores 1, 2 y 3. Este fármaco se ha evaluado ya en China, en pacientes afectos de cáncer colorrectal metastásico muy pretratados, y los buenos resultados del estudio FRESCO-1 sirvieron para seguir su desarrollo en un estudio internacional, el estudio FRESCO-2, que es el que ahora se presenta.

Con un total de 687 pacientes con cáncer de colon metastásico refractarios al tratamiento estándar inscritos en el ensayo, se pudo ver que las dos variantes principales del estudio se cumplían, y se incrementaban tanto la mediana de supervivencia global como la mediana de supervivencia libre de progresión de enfermedad. "Aunque los datos concretos pueden parecer pequeños, hay que tener en cuenta que estamos hablando de una población con una enfermedad muy avanzada y sin opciones de tratamiento, por lo cual cualquier mejoría es siempre bienvenida", añade la Dra. Élez, quien señala como, además, estos datos coinciden casi exactamente con lo visto en el estudio previo. "Al tratarse de un tratamiento bien tolerado, y dada la consistencia de los resultados de los dos ensayos, estamos muy posiblemente ante una nueva oportunidad prometedora para los pacientes de cáncer colorrectal metastásico", sigue explicando la oncóloga.

Una opción prometedora para pacientes refractarios que expresan HER2

Los pacientes con un cáncer colorrectal metastásico que sobreexpresan la proteína HER2 no son muchos, entre el 3 y el 5%. Pero esto no impide que se estén buscando y desarrollando tratamientos que puedan utilizar esta sobreexpresión como una diana. Es el caso de la combinación de tucatinib ‒un inhibidor de la quinasa que induce la muerte de las células cancerosas impulsadas por HER2‒ y trastuzumab ‒un anticuerpo monoclonal que se acopla a la proteína HER2 y evita que las células tumorales se dividan y crezcan. Los resultados de seguridad y eficacia del ensayo clínico MOUNTAINEER, que evalúa esta combinación, acaban de ser presentados en el marco del congreso de ESMO.

"Los pacientes refractarios a la quimioterapia que expresan HER2 consiguen un beneficio clínico limitado con las terapias actuales. Los resultados obtenidos ahora nos hacen ser optimistas y pensar que la combinación de tucatinib y trastuzumab tiene el potencial para convertirse en una nueva opción terapéutica", explica la Dra. Elena Élez, una de las autoras del estudio que ahora se ha hecho público en ESMO.

En el ensayo clínico MOUNTAINEER participaron 116 pacientes con cáncer colorrectal metastásico muy pretratados, con sobreexpresión de HER2, que habían progresado o mostrado intolerancia a la quimioterapia y a un anticuerpo anti-VEGF. Los pacientes fueron divididos en tres cohortes: dos de ellas recibieron una combinación de tucatinib y trastuzumab, mientras que la tercera solo recibió tucatinib en monoterapia.

Con una mediana de seguimiento de algo más de 20 meses se pudo comprobar que los pacientes que recibieron el tratamiento combinado lograban una tasa de respuesta objetiva al tratamiento de un 38,1%, con una mediana de duración de la respuesta de 12,4 meses. Por el contrario, el tratamiento en monoterapia solo logró una tasa de respuesta objetiva del 3,3%. Los datos iniciales también han servido para ver como la progresión libre de enfermedad alcanzaba en estos pacientes los 8,2 meses y la supervivencia global lograba superar los dos años.

"En definitiva hemos visto que la combinación de tucatinib y trastuzumab lograba un beneficio clínico óptimo, que era además bien tolerado y con un perfil de seguridad similar al de los pacientes que recibían la monoterapia de tucatinib", concluye la Dra. Elena Élez, y recalca como esta nueva combinación permite avanzar en la oncología de precisión y ofrece una alternativa para pacientes que actualmente ya no cuentan con alternativas terapéuticas.