Una novedosa estrategia de tratamiento con terapia celular personalizada mejora significativamente la supervivencia libre de progresión en comparación con la inmunoterapia estándar en pacientes con melanoma avanzado, según los resultados pioneros comunicados en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica ESMO 2022 del ensayo de fase 3 M14TIL.

"Este estudio muestra por primera vez en un ensayo aleatorio y controlado que la terapia celular puede ser eficaz y beneficiosa para los pacientes con cánceres sólidos", resalta el autor principal John Haanen, del Instituto del Cáncer de los Países Bajos.

"En el caso de los pacientes con melanoma, observamos una reducción del 50% en la probabilidad de progresión de la enfermedad o de morir a causa de ella, lo que cambia absolutamente la práctica --añade--. Esta es la primera vez que un enfoque basado en TIL se ha comparado directamente con el tratamiento estándar, en este caso ipilimumab. Así que ahora podemos posicionar mucho mejor el tratamiento con TIL en el panorama de la gestión de los pacientes con melanoma metastásico".

"El tratamiento con TIL es una terapia extraordinaria --explica George Coukos, del Hospital Universitario de Lausana y del Instituto Ludwig de Investigación Oncológica de Lausana (Suiza), que no participó en el estudio--. La TIL es un nuevo paradigma para tratar los cánceres y, como demuestran claramente estos resultados, es eficaz y factible a gran escala. Los hallazgos aumentan las esperanzas para el manejo y la potencial cura de los tumores sólidos metastásicos".

El tratamiento consiste esencialmente en tomar una pequeña muestra del tumor resecado de un paciente, cultivar células inmunitarias T del tumor en el laboratorio y luego infundir la terapia TIL personalizada en el paciente tras la quimioterapia. Las TIL reconocen las células tumorales como anormales, penetran en ellas y actúan para eliminarlas.

El ensayo de fase 3 M14TIL aleatorizó a 168 pacientes con melanoma irresecable en estadio IIIC-IV a la inmunoterapia con el anticuerpo antiCTLA-4 ipilimumab o al tratamiento con TIL; la mayoría de los pacientes habían fracasado en el tratamiento previo con anti-PD-1.

Los resultados comunicados por primera vez en el Congreso de la ESMO 2022 mostraron que los pacientes tratados con la terapia TIL tenían una mediana de supervivencia libre de progresión significativamente más larga, de 7,2 meses, en comparación con los 3,1 meses de los que recibieron ipilimumab; la tasa de respuesta global a los TIL fue del 49% frente al 21% de ipilimumab; la mediana de supervivencia global fue de 25,8 meses frente a 18,9 meses. Los pacientes siguen siendo objeto de un seguimiento de la supervivencia global.

Las opciones de tratamiento para los pacientes con melanoma metastásico han cambiado considerablemente en los últimos 10 años con el desarrollo de los inhibidores de puntos de control, incluidos los inhibidores de PD-1 nivolumab y pembrolizumab y el inhibidor de CTLA-4 ipilimumab.

Estos fármacos liberan un freno natural del sistema inmunitario para que las propias células inmunitarias del organismo puedan reconocer y atacar las células tumorales.

"Tienen un perfil de seguridad muy bueno y una eficacia bastante elevada, y ahora suelen administrarse como tratamiento de primera línea. Pero si los pacientes fracasan en los tratamientos de primera línea, las opciones se vuelven muy escasas, sobre todo para los pacientes que fracasan en los fármacos anti-PD-1, por lo que existe una verdadera necesidad insatisfecha", explica Haanen.

"En nuestro estudio, el 89% de los pacientes había fracasado el tratamiento anti-PD-1", señala. El resto de los pacientes participaron en el ensayo antes de que se autorizaran las terapias anti-PD-1.

Explorando el posible mecanismo por el que la terapia TIL es eficaz en pacientes que han fracasado en el tratamiento anti-PD-1, Haanen sugiere que el mecanismo de resistencia al tratamiento anti-PD-1 viene dado principalmente por el microambiente del tumor. "Así que cuando sacamos estas células de su entorno natural, las reactivamos en el laboratorio, las hacemos crecer hasta un número muy grande y se las devolvemos a los pacientes, podemos superar algunos de los mecanismos de escape --subraya--. Y eso es lo que estamos viendo; de lo contrario, las TIL no funcionarían en este entorno".

Aunque se produjeron acontecimientos adversos de grado 3 o superior en todos los pacientes tratados con la terapia TIL y en el 57% de los asignados al azar a ipilimumab, Haanen precisa que "los efectos secundarios son bien manejables y la mayoría se resuelven cuando los pacientes abandonan el hospital tras la terapia con TIL".

También añade que la mayoría de los efectos secundarios están relacionados con las otras terapias, como la quimioterapia y la interleucina-2, que los pacientes reciben como parte del régimen de TIL. Sobre el impacto de la terapia con TIL, Haanen señala que "los TIL tienen el potencial de beneficiar a los pacientes con una amplia gama de tumores sólidos y actualmente se están realizando ensayos en muchos tipos de cáncer, incluidos los de pulmón, cuello uterino y cabeza y cuello".

Añade que el ensayo fue realizado por académicos de los Países Bajos y Dinamarca, sin participación de la industria. Los investigadores trabajan ahora para obtener la aprobación de la EMA para su terapia TIL, con el fin de intentar que siga siendo asequible, libre de presiones comerciales.

"Los resultados de este estudio de fase 3 podrían conducir a una aprobación reglamentaria que cambiaría la práctica --comenta Coukos--. Permitiría a los países que consideren esta vía establecer centros que puedan suministrar la terapia TIL a los pacientes y establecer esto como un potencial tratamiento de segunda línea en el melanoma avanzado".