Merck ha anunciado que el inhibidor de IAP (proteína inhibidora de la apoptosis) xevinapant (antes conocido como Debio 1143) más quimiorradioterapia (QRT) mejoró notablemente los resultados de eficacia a largo plazo en pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello localmente avanzado (CECC LA) irresecable en comparación con placebo más QRT. Añadir xevinapant a la QRT redujo a más de la mitad el riesgo de muerte a cinco años en comparación con placebo. Estos resultados, procedentes de 96 pacientes del estudio fase II, se presentarán durante la sesión mini-oral sobre cáncer de cabeza y cuello (Abstract #LBA33) en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) 2022.

"Existe una clara necesidad de mejorar las opciones de tratamiento para los pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado irresecable. La quimiorradioterapia ha sido el tratamiento estándar durante las últimas décadas, pero la mitad de los pacientes tratados con QRT ven cómo su cáncer reaparece, ya sea de manera local o como enfermedad metastásica", apunta el Prof. Jean Bourhis, jefe del departamento de radio-oncología del Hospital Universitario de Lausanne e investigador principal del estudio de fase II. "Los resultados a cinco años de este estudio fase II aleatorizado son los primeros que muestran una mejora en los resultados de eficacia con respecto al tratamiento estándar para estos pacientes y sugieren el potencial de xevinapant de aumentar la proporción de pacientes que logran la curación tras la terapia radical."

En este análisis, la supervivencia global (SG) se evaluó a cinco años después de que el último paciente fuera aleatorizado; la mediana de seguimiento fue de 60,1 meses (7,1- 70,5 meses) en el brazo de xevinapant y 39,2 meses (4,8-71,2 meses) en el brazo de placebo. Los datos muestran que:

• Xevinapant redujo a más de la mitad el riesgo de muerte al cabo de cinco años de seguimiento en comparación con placebo (HR ajustado, 0,47 [IC del 95%, 0,27- 0,84]; p nominal = 0,0101).
• La mediana de la SG se prolongó con xevinapant (mediana no alcanzada; IC del 95%, 40,3 meses-no evaluable) frente a placebo (36,1 meses; IC del 95%, 21,8- 46,7 meses).
• El tratamiento con xevinapant casi duplicó la SG, con una probabilidad de supervivencia del 53% (IC del 95%, 37-66%) a los cinco años, en comparación con el 28% (IC del 95%, 15-42%) con placebo.

Como se informó anteriormente, añadir xevinapant a la QRT fue bien tolerado y consistente con el perfil de seguridad de la QRT sola con aproximadamente dos años de seguimiento. Se notificaron eventos adversos de grado 3 o superior en 41 (85%) de 48 pacientes en el brazo de xevinapant y en 41 (87%) de 47 pacientes en el brazo de placebo. Los eventos adversos emergentes del tratamiento de grado 3 o superior más frecuentes entre los pacientes que recibieron xevinapant más QRT y que se produjeron en más del 15% de los pacientes fueron disfagia (50%), anemia (35%), mucositis (31%) y neutropenia (23%). El análisis de seguimiento a los tres años mostró una seguridad similar.

"El cáncer de cabeza y cuello es una enfermedad devastadora que a menudo tiene un profundo impacto en la capacidad del paciente para comer, comunicarse e incluso dormir, y, sin embargo, ha habido pocos avances en el tratamiento en los últimos 20 años", señala Amanda Hollinger, directora ejecutiva de la de la Alianza para el Cáncer de Cabeza y Cuello. "Tenemos la esperanza de que estos hallazgos allanen el camino hacia un nuevo enfoque que pueda mejorar los resultados".

Los datos del estudio fase II, aleatorizado y doble ciego, que se comunicaron anteriormente, mostraron que añadir xevinapant al tratamiento estándar de QRT proporcionó una mejora estadísticamente significativa en la tasa de control locorregional a los 18 meses, el objetivo primario, frente a placebo más QRT en pacientes con CCEC LA (54% [IC del 95%: 39 a 69] frente a 33% [IC del 95%: 20 a 48]; odds ratio 2,69 [IC del 95%: 1,13 a 6,42]; p=0,026). Los resultados principales del estudio fueron publicados en The Lancet Oncology.

"La oportunidad de desarrollar un medicamento oncológico en un entorno curativo es un privilegio poco frecuente, especialmente en el caso de una enfermedad difícil de tratar como el cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado, en el que muchos pacientes no pueden someterse a una intervención quirúrgica", afirma la doctora Victoria Zazulina, directora de la Unidad de Desarrollo de Oncología de Merck. "En base a los resultados de este estudio fase II, nos comprometemos a investigar el valor potencial de xevinapant en el entorno localmente avanzado a través de nuestro programa de desarrollo clínico fase III en curso, ya que somos pioneros en la investigación de la vía apoptótica como una nueva modalidad de tratamiento."

Basándose en el prometedor perfil de eficacia y seguridad observado en el estudio fase II, y en la urgente necesidad de nuevos tratamientos, xevinapant está siendo evaluado en dos estudios clínicos fase III. El primero es el estudio TrilynX (NCT04459715). Se trata de un ensayo clínico global, doble ciego, controlado con placebo que evalúa la eficacia y seguridad de xevinapant frente a placebo cuando se combina con QRT radical en pacientes con CECC LA irresecables. El segundo es XRay Vision (NCT05386550), un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de xevinapant frente a placebo cuando se añade a la radioterapia adyuvante postoperatoria en pacientes con CECC LA que presentan un alto riesgo de recaída y no son elegibles a cisplatino. Tanto TrilynX como XRay Vision están en fase de reclutamiento actualmente.

En febrero de 2020, la Agencia Americana del Medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó la designación de terapia innovadora de xevinapant para el tratamiento de pacientes con CECC LA sin tratamiento previo, en combinación con el tratamiento estándar actual, según los resultados del ensayo fase II.