Un estudio dirigido por la Universidad de Berkeley, en California (Estados Unidos) ha identificado proteínas específicas de los pulmones que pueden favorecer o proteger de las infecciones por SARS-CoV-2, lo que podría abrir la puerta a nuevas terapias antivirales.

En el estudio, publicado esta semana en ´Nature Genetics´, los investigadores utilizaron la tecnología CRISPR para comprobar el impacto de cada gen humano en las infecciones por SARS-CoV-2 en células pulmonares humanas.

Sus hallazgos revelaron nuevas vías en las que se basa el virus para infectar las células, así como las vías antivirales que ayudan a proteger contra la infección viral. En concreto, han demostrado que las mucinas, las proteínas que componen el moco que se encuentra en los pulmones, parecen ayudar a bloquear la entrada del virus SARS-CoV-2 en las células.

"Nuestros datos sugieren que las mucinas desempeñan un papel clave en la restricción de la infección por el SARS-CoV-2 al actuar como barrera para los virus que intentan acceder a nuestras células epiteliales pulmonares", ha afirmado Scott Biering, coautor del estudio. "Además, nuestros datos indican que los niveles de expresión de la mucina en los pulmones de un individuo pueden influir en la progresión de la enfermedad por Covid-19", expresa.

Los investigadores intentaban determinar cómo el virus del SARS-CoV-2 entra en las células humanas y se replica con tanta eficacia durante la enfermedad. También querían identificar mecanismos de defensa específicos en las células humanas que pudieran combatir la infección, lo que podría inspirar nuevas estrategias terapéuticas.

Los investigadores descubrieron que MUC1 y MUC4, tipos de mucinas que se encuentran en las membranas de las células pulmonares, defienden a estas de la infección. Este hallazgo es importante porque estudios anteriores habían sugerido que la acumulación de mucosidad podría ser la razón por la que algunas personas enfermaban gravemente de Covid-19 (ya que la mucosidad puede dificultar la respiración) y propusieron utilizar fármacos para eliminar la mucosidad.

Así, este estudio dirigido por Berkeley sugiere que tal estrategia podría interferir con las mucinas que proporcionan un valioso mecanismo de defensa contra la infección del SARS-CoV-2.

Sin embargo, las mucinas son complejas y se necesita más investigación para comprenderlas plenamente. Los investigadores descubrieron que otras mucinas (MUC5AC y MUC5B), que se segregan en el revestimiento mucoso de los pulmones, no hacen nada para detener la infección por el SARS-CoV-2 o incluso pueden promover la infección viral.

Según Biering, tanto el tipo como la cantidad de mucosidad que produce cada persona pueden dar lugar a diferentes resultados de la infección por el SARS-CoV-2, y conducir a diferentes estrategias de tratamiento.

"Alguien que produce una gran cantidad del tipo correcto de moco podría estar muy protegido. Pero alguien que produzca una gran cantidad del tipo de moco incorrecto podría tener más riesgo de infección", detalla Biering. "Y alguien que produce muy poco del tipo correcto también podría tener más riesgo", advierte.

Avance en la investigación de la Covid-19

Este es también el primer estudio en el que los investigadores analizan cómo interactúa el virus del SARS-CoV-2 con las células pulmonares humanas, lo que supone un avance fundamental en la investigación del Covid-19.

"Es bien sabido que la infección por el virus puede ser promovida o inhibida por nuestras propias proteínas", explica el coautor del estudio. "Pero esta es la primera vez que se realiza una investigación sistemática de estas proteínas de las células huésped en células epiteliales de pulmón humano para la infección por SARS-CoV-2", concreta.

Los estudios anteriores sobre la infección por el SARS-CoV-2 han utilizado tipos de células que no contienen naturalmente los receptores u otras vías que el virus utiliza para infectar los pulmones. Para este estudio, los investigadores querían utilizar un tipo celular más relevante, las células epiteliales humanas llamadas Calu-3, que se encuentran en la superficie interna del pulmón.

Aunque esta línea celular es extremadamente difícil de trabajar, los investigadores consiguieron comprender con mayor precisión la biología implicada en las infecciones humanas de SARS-CoV-2.

"Utilizar las células Calu-3 fue un gran avance, dado que éstas son muy representativas de las primeras células con las que el virus entra en contacto e infecta en los seres humanos, y ha revelado nuevas vías que no se habían visto en otras líneas celulares", afirma la coautora principal, Sylvia Sarnik. "En general, este estudio es un paso adelante en la comprensión de las vías de infección viral y allana el camino para la investigación hacia mejores tratamientos en el futuro", celebra.

Cribado CRISPR

Los investigadores realizaron un cribado CRISPR de ganancia y pérdida de función en todo el genoma para eliminar o sobreexpresar todos los genes del genoma humano. A continuación, midieron el impacto de estos cambios en la expresión de los genes en la infección por el SARS-CoV-2 en células epiteliales pulmonares humanas. Es importante destacar que muchos de los genes destacados por este cribado aún no se han investigado experimentalmente, lo que proporciona un punto de partida para futuros trabajos.

"Se pueden llevar a cabo estos experimentos masivamente paralelos al estilo de ´Los juegos del hambre´ en células humanas para ver qué genes se pueden cambiar para ajustar la capacidad de nuestras células pulmonares de sobrevivir o crecer cuando el virus las infecta", ha aclarado el principal investigador, Patrick Hsu.

"Nuestro cribado identificó con éxito cientos de genes que eran importantes para la replicación del SARS-CoV-2 y cientos de genes que podrían restringir el SARS-CoV-2", ha explicado por su parte el investigador Biering. "En este estudio, decidimos centrarnos en comprender el papel de estas proteínas de mucina", añade.

Los investigadores identificaron las glicoproteínas de mucina como factores clave de restricción de la infección en las células, tanto en modelos de ratón como potencialmente en humanos.

Así, también estudiaron cómo las mucinas interactuarían con otros virus respiratorios, como el virus de la gripe A, el virus de la parainfluenza humana, los coronavirus del resfriado común y el virus sincitial respiratorio. Al igual que con el SARS-CoV-2, los resultados fueron imprevisibles.

"Lo que demostramos fue que las mucinas son ampliamente antivirales, pero la historia es en realidad mucho más complicada que eso", ha reiterado Hsu. "De hecho, en algunos virus, descubrimos que la sobreexpresión de mucinas parecía aumentar la infectividad", añade.

A su juicio, el trabajo futuro será "fundamental" para entender mejor cómo los virus interactúan con las mucinas, pero, por ahora, estos hallazgos proporcionan un importante punto de partida. "Este estudio nos ha ayudado a conocer mejor el virus y ha abierto nuevas vías de investigación para seguir indagando en las dianas farmacológicas", finaliza Sarnik.