Las mitocondrias son conocidas como las centrales eléctricas de las células, pero cada vez hay más pruebas que sugieren que también desempeñan un papel en la inflamación. Científicos del Instituto Salk y de la Universidad de California, en Estados Unidos, han descubierto una sorprendente relación entre el ADN mitocondrial y el aumento del riesgo de aterosclerosis, que puede abrir la puerta a nuevas terapias, según publican en la revista ´Immunity´.

Los investigadores examinaron las células sanguíneas humanas y descubrieron un sorprendente vínculo entre las mitocondrias, la inflamación y los genes DNMT3A y TET2, dos genes que normalmente ayudan a regular el crecimiento de las células sanguíneas pero que, cuando están mutados, se asocian con un mayor riesgo de aterosclerosis.

"Descubrimos que los genes DNMT3A y TET2, además de su función normal de alterar las etiquetas químicas para regular el ADN, activan directamente la expresión de un gen implicado en las vías inflamatorias mitocondriales, lo que apunta a una nueva diana molecular para la terapéutica de la aterosclerosis", explica Gerald Shadel, coautor principal, profesor de Salk y director del Centro de Excelencia Nathan Shock de San Diego en la Biología Básica del Envejecimiento.

El estudio comenzó cuando los investigadores de la UC San Diego observaron una respuesta inflamatoria específica mientras investigaban las funciones de las mutaciones de DNMT3A y TET2 en la hematopoyesis clonal -cuando las células sanguíneas inmaduras mutadas dan lugar a una población de células sanguíneas maduras con mutaciones idénticas.

Apuntan que la señalización inflamatoria anormal también estaba relacionada con la deficiencia de DNMT3A y TET2 en las células sanguíneas que desempeñan un papel importante en la respuesta inflamatoria que promueve la progresión de la aterosclerosis. Pero se desconocía cómo los genes DNMT3A y TET2 estaban implicados en la inflamación, y posiblemente en la aterosclerosis.

"El problema era que no podíamos averiguar cómo estaban implicados DNMT3A y TET2 porque las proteínas que codifican hacen cosas aparentemente opuestas en cuanto a la regulación del ADN", señala Christopher Glass, coautor y profesor de la Facultad de Medicina de la UC San Diego.

"Su actividad antagónica nos llevó a pensar que podía haber otros mecanismos en juego --añade--. Esto nos llevó a adoptar un enfoque diferente y a ponernos en contacto con Shadel, que había descubierto la misma vía inflamatoria años antes mientras examinaba las respuestas al estrés del ADN mitocondrial".

En el interior de las mitocondrias reside un subconjunto único del ADN de la célula que debe organizarse y condensarse correctamente para mantener su funcionamiento normal. El equipo de Shadel investigó previamente los efectos del estrés del ADN mitocondrial eliminando el TFAM, un gen que ayuda a garantizar que el ADN mitocondrial se empaquete correctamente.

Descubrieron que cuando los niveles de TFAM se reducen, el ADN mitocondrial es expulsado de las mitocondrias al interior de la célula. Esto activa la misma alarma molecular que indica a la célula que hay un invasor bacteriano o vírico y desencadena una vía molecular defensiva que promueve la inflamación.

Los científicos de los laboratorios Glass y Shadel trabajaron juntos para comprender mejor por qué las mutaciones de DNMT3A y TET2 provocaban respuestas de inflamación similares a las observadas durante el estrés del ADN mitocondrial. Aplicaron herramientas de ingeniería genética e imágenes celulares para examinar células de personas con células normales, con mutaciones de pérdida de función en la expresión de DNMT3A o TET2 y con aterosclerosis.

Comprobaron que la reducción experimental de la expresión de DNMT3A o TET2 en las células sanguíneas normales tenía resultados similares a los de las células sanguíneas con mutaciones de pérdida de función y a los de las células sanguíneas de pacientes con aterosclerosis: una mayor respuesta inflamatoria.

Sorprendentemente, los bajos niveles de expresión de DNMT3A y TET2 en las células sanguíneas conducen a la reducción de la expresión de TFAM, que a su vez conduce a un empaquetamiento anormal del ADN mitocondrial, instigando la inflamación debido al ADN mitocondrial liberado.

"Descubrimos que las mutaciones de DNMT3A y TET2 impiden su capacidad de unirse y activar el gen TFAM --recuerda el primer autor Isidoro Cobo, investigador postdoctoral en el laboratorio de Glass en la UC San Diego--. La falta o la reducción de esta actividad de unión conduce a la liberación de ADN mitocondrial y a una respuesta inflamatoria mitocondrial hiperactiva, y creemos que esto puede exacerbar la acumulación de placas en la aterosclerosis".

"Es muy emocionante ver que nuestro descubrimiento sobre el agotamiento de la TFAM que causa el estrés del ADN mitocondrial y la inflamación tiene ahora una relevancia directa para una enfermedad como la aterosclerosis --asegura Shadel, que ocupa la Cátedra Audrey Geisel de Ciencias Biomédicas--. Desde que revelamos esta vía, ha habido una explosión de interés por la implicación de las mitocondrias en la inflamación y muchos informes que relacionan la liberación de ADN mitocondrial con otros contextos clínicos".

Ya existen tratamientos dirigidos a las vías de señalización de la inflamación para muchas otras enfermedades. Glass y Shadel creen que el bloqueo de las vías que agravan la aterosclerosis en pacientes con mutaciones en TET2A y DNMT3A podría constituir la base de nuevos tratamientos. Ahora los científicos seguirán investigando esta vía y estudiarán la implicación del ADN mitocondrial en otras enfermedades humanas y en el envejecimiento.