Investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham (Estados Unidos) han descubierto un anticuerpo monoclonal neutralizante que actúa potencialmente como terapia universal contra el SARS-CoV-2 y todas sus variantes de interés, incluyendo Beta, Gamma, Delta, Epsilon y ómicron.

El anticuerpo, cuyos resultados se han publicado en la revista científica ´PLoS Pathogens´, también muestra eficacia contra los anteriores coronavirus SARS-CoV, el Síndrome Respiratorio Agudo Severo que surgió en China en 2002, y MERS-CoV, el Síndrome Respiratorio de Oriente Medio que apareció en Arabia Saudí en 2012. Incluso muestra eficacia contra varios coronavirus del resfriado común.

Esta actividad universal contra todos los beta-coronavirus es el resultado de un anticuerpo monoclonal dirigido a la región del tallo S2 de la proteína viral de la espiga (S), que está muy conservada entre los beta-coronavirus, pero que también es esencial para que el virus se adhiera a las células y entre en ellas, provocando la infección.

En experimentos con animales, el anticuerpo monoclonal protegió contra las infecciones cuando se administró como inyección intraperitoneal o una dosis nasal.

El anticuerpo monoclonal, y otro anticuerpo monoclonal descubierto anteriormente por los investigadores, se están desarrollando como un cóctel terapéutico contra la COVID-19 bajo licencia de Aridis Pharmaceuticals, una empresa biofarmacéutica de California (Estados Unidos).

Las vacunas y otros anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-2 se han centrado en gran medida en el dominio de unión al receptor, o RBD, situado en las cabezas de la espiga de la proteína viral S que se proyecta desde la superficie del virus. Cada virus tiene entre 24 y 40 espigas. El RBD es muy bueno para provocar una respuesta inmunitaria, pero esa porción de la S permite muchas mutaciones que pueden hacer que el virus escape a los anticuerpos.

Una de las claves de esta investigación fue encontrar una diana de anticuerpos en una parte de la espiga llamada S2, o región del tallo. Esta región está muy conservada y sólo muta en raras ocasiones porque eso interrumpiría su función esencial. Después de que el RBD en la cabeza de la S fije el coronavirus a una molécula receptora en la superficie de una célula objetivo, el tallo de la S2 actúa para llevar el virus al interior de la célula objetivo. Allí el virus se replica, matando a la célula y liberando un montón de nuevos viriones infecciosos.

La búsqueda de anticuerpos útiles comenzó con el cribado de muestras de sangre de pacientes adultos convalecientes. Se utilizaron células B de memoria en la sangre que se unieron a cebos de proteína S2 personalizados, para imitar el estado natural del dominio S2 de la espiga, para crear un panel de células únicas capaces de producir anticuerpos monoclonales humanos, o hmAbs, que luego podrían ser examinados para ver su eficacia contra el virus. Las células de memoria dirigidas al S2 son escasas porque el RBD es inmunodominante; sus diversos sitios antigénicos representan el 90 por ciento de la actividad neutralizadora del plasma convaleciente.

Diecisiete hmAbs mostraron unión a la proteína S2. Sólo cuatro de ellos fueron capaces de neutralizar un pseudovirus del SARS-CoV-2 y un SARS-CoV-2 vivo, incluyendo las variantes Beta y ómicron.

El de mayor rendimiento, el hmAb 1249A8, tuvo la actividad neutralizadora más amplia y potente, contra cepas que incluían el SARS-CoV-2 original de Wuhan (China); las variantes Beta, Gamma, Delta, Épsilon y ómicron; el SARS-CoV y el MERS-CoV; y dos virus del resfriado común.

El hmAb protegió a los ratones de la enfermedad del SARS-CoV-2, según la medición del mantenimiento del peso corporal y la eliminación del virus de los pulmones de los ratones cuatro días después de la infección. Además, el hmAb 1249A8 mostró sinergia cuando se utilizó en combinación con el 1213H7, otro hmAb descubierto por los investigadores. El 1213H7 es activo contra el RBD de la glicoproteína S viral.

En colaboración con Aridis, que se especializa en la administración por vía respiratoria de anticuerpos monoclonales para el tratamiento de infecciones, los investigadores habían demostrado previamente que la administración directa por vía respiratoria de un hmAb 1213H7 específico de la RBD del SARS-CoV-2 permite una actividad terapéutica sustancial con ahorro de dosis en hámsters. Así, los investigadores evaluaron este mecanismo de administración para el tratamiento del SARS-CoV-2 y del SARS-CoV con el hmAb 1249A8 específico de S2 y el hmAb 1213H7.

El cóctel 1249A8, 1213H7 (administrado como dosis nasal, 12 horas después de las infecciones con SARS-CoV-2 Delta o el primer SARS-CoV aislado en 2002) tuvo una amplia actividad terapéutica en hámsters.