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El efecto del envejecimiento del `reloj circadiano´ en la aparición de tumores

El desajuste que provoca el envejecimiento en el ‘reloj circadiano’ de las células madre aumenta la predisposición a desarrollar tumores.

Cada día perdemos cientos de miles de células que se tienen que regenerar, una capacidad que se pierde progresivamente con la edad, y por completo con la aparición de tumores. Entender cómo se renuevan esas células y cómo lo hacen cuando se ha iniciado la metástasis es el objetivo de ...

Cada día perdemos cientos de miles de células que se tienen que regenerar, una capacidad que se pierde progresivamente con la edad, y por completo con la aparición de tumores. Entender cómo se renuevan esas células y cómo lo hacen cuando se ha iniciado la metástasis es el objetivo de Salvador Aznar-Benitah, jefe del laboratorio Células Madre y Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y profesor de investigación ICREA, quien ha recibido el Premio Fundación Lilly de Investigación Biomédica Preclínica 2022. Así, uno de sus principales hallazgos es la identificación del "reloj circadiano" de las células madre adultas que, a medida que se desajusta con la edad, aumenta la predisposición a desarrollar tumores.

Según explica Aznar-Benitah, nuestros tejidos no funcionan igual según las horas del día. "El comportamiento de las células madre está controlado de forma estricta por un reloj interno que está alineado con el ritmo circadiano, lo que les permite realizar sus funciones en el momento adecuado, impidiendo su exposición a daños innecesarios". Es el caso, por ejemplo, de las células de la piel, que se regeneran durante la noche, el momento en el que no hay exposición a luz ultravioleta, una de las principales causas que la daña. Gracias a este reloj interno, el organismo "entiende" que la luz ultravioleta no es buena, porque genera mutaciones y es el principal motivo de cáncer de piel y melanoma.

"Este reloj molecular marca exactamente la hora y es esencial para el buen funcionamiento del cuerpo", destaca el investigador. A medida que envejecemos la robustez de ese reloj de las células se pierde, acumula más daños y, por lo tanto, el tejido envejece, lo que está relacionado con la predisposición a desarrollar tumores. De hecho, según modelos en ratones, sin este reloj "la vida se recortaría en tiempo a la mitad".

Es precisamente este sistema interno el que está detrás de los síntomas que provoca el jet-lag en el cuerpo cuando viajamos, y si bien el mecanismo no es tan sensible a estas perturbaciones mínimas, este científico sí advierte que es importante considerar que las funciones de nuestras células también tienen que ajustarse a los cambios de horario "por ejemplo, exponerse al sol cuando las células de la piel creen que todavía es de noche supone un mayor riesgo de daño que en otras situaciones en las que están habituadas", señala el experto a modo de curiosidad sobre las implicaciones de sus investigaciones. En este sentido, recuerda que, aunque en humanos no se ha podido confirmar la relación, "en ratones, sí se ha demostrado que un cambio constante de jet-lag incrementa bastante la probabilidad de desarrollar tumores".

"El reto científico ahora es saber por qué este reloj está descompensado. Esto nos permitiría investigar la manera de desarrollar una posible forma de retrasar el proceso y que el reloj tenga mayor robustez durante más años", apunta Aznar-Benitah. En este sentido, añade que se ha comprobado que "una dieta hipocalórica podría contribuir a mantener el reloj circadiano estable durante más tiempo", si bien son evidencias en modelos animales que necesitarán años para poder ser comprobadas en humanos y para ello se requieren estudios longitudinales.

Grasas, el "alimento" de la metástasis

El desarrollo de un anticuerpo que bloquee la entrada de la grasa en la célula tumoral es otro de los retos científicos actuales en los que trabaja Salvador Aznar-Benitah. Su laboratorio ha descubierto la dependencia que tienen las células metastáticas a la grasa de la dieta. "Recientemente hemos descubierto que la grasa, y concretamente el ácido palmítico, incrementa o induce la metástasis. Es decir, que una vez que un tumor ha adquirido la capacidad metastásica, aumenta según lo expones a concentraciones más altas de ácido palmítico, ya que genera un estado pro-regenerativo en la célula", explica.

Empezar a conocer cómo funcionan las células que inducen a metástasis es un avance muy significativo en el desarrollo del conocimiento de la oncología, ya que hace apenas unos años todavía no se había descrito si dentro de un tumor todas las células tenían capacidad para desarrollar metástasis o no. "En 2017 describimos que las células tumorales tenían una dependencia de las grasas. En la medida en que la metástasis es un proceso ineficiente, pensamos que se trataba de una mera cuestión sobre la derivación de energía a las células metastáticas para que pudieran moverse hacia otros órganos. Pero estudios posteriores demostraron que no sólo se trataba de una cuestión de energía, ya que no todas las grasas se comportan igual. Si bien ahora la incógnita es saber por qué el ácido palmítico que llega al cuerpo en forma de alimentos influye de esa manera", sostiene Aznar-Benitah. Asimismo, recuerda que la alimentación juega un papel esencial en las células. "Por tanto, cuanto menos nutrientes aportes a un tumor, más difícil se lo vas a poner. La dificultad es encontrar el equilibrio para atacar a la célula tumoral sin tener efectos secundarios sobre las células sanas que precisan de dichos nutrientes", concluye.

Publicaciones de impacto internacional

Salvador Aznar-Benitah, jefe de grupo en el IRB Barcelona desde 2013, se licenció en Biología Molecular y Bioquímica en la Universidad McGill (Montreal, Canadá) en 1998 y se doctoró en 2003 en Oncología Molecular en el Instituto de Investigación Biomédica de Madrid (España). En 2003 se trasladó a Londres como becario postdoctoral en el London Research Institute (Cancer Research UK), donde se interesó por el estudio del comportamiento de las células madre adultas. Estableció su propio laboratorio en el Centro de Regulación Genómica (CRG, Barcelona) en 2007 como investigador junior ICREA. En 2012, Salvador se convirtió en profesor de Investigación ICREA. A raíz de sus investigaciones, en 2019, cofundó la empresa ONA Therapeutics, cuyo objetivo es desarrollar terapias antimetastásicas dirigidas al metabolismo de los lípidos, con un enfoque inicial en la caracterización y el desarrollo de anticuerpos dirigidos contra CD36

Reconocido internacionalmente por sus importantes contribuciones, Salvador Aznar-Benitah es uno de los investigadores más dinámicos en estas áreas de estudio, con más de 70 artículos publicados en revistas revisadas por pares y con un alto índice de citas. Entre ellas, destaca su reciente publicación en Nature (2021) en la cual determinan la influencia de distintas grasas de la dieta en el desarrollo de las metástasis. Así, los resultados de investigación obtenidos y publicados por Aznar-Benitah (5 artículos en Cell y 2 en Nature como autor de correspondencia entre 2017-2021) han sido realizados en España.

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