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Descubierto el interruptor principal del cáncer de páncreas

Su inhibición reduce severamente el crecimiento tumoral sin afectar a las células pancreáticas sanas.

20/05/2022

Un equipo dirigido por investigadores del Instituto Francis Crick ha identificado la molécula (USP25) impulsora del crecimiento del adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). A diferencia de otras potenciales dianas terapéuticas previamente reportadas en este tipo de cáncer, USP25 es indispensable en la reprogramación metabólica dirigida por el factor inducible por hipoxia ...

Un equipo dirigido por investigadores del Instituto Francis Crick ha identificado la molécula (USP25) impulsora del crecimiento del adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). A diferencia de otras potenciales dianas terapéuticas previamente reportadas en este tipo de cáncer, USP25 es indispensable en la reprogramación metabólica dirigida por el factor inducible por hipoxia (HIF-1 alfa), el cual explota la escasez de oxígeno en el tejido tumoral para promover el crecimiento maligno. El hallazgo ha tenido lugar al examinar en organoides la pérdida de función de enzimas que catalizan la remoción de ubiquitina en diversas proteínas, una modificación necesaria en el reciclado de aquéllas.

Los experimentos demuestran que USP25 es un enzima deubiquitilante expresado profusamente en las células de PDAC y que se asocia a una menor supervivencia del paciente. Su inhibición mediante un ARN redujo un 71% la viabilidad de los organoides derivados de pacientes con PDAC. Resultados similares fueron obtenidos mediante el uso del inhibidor de la deubiquitilación FT206, cuya actividad mostró ser dependiente de los niveles de USP25. La inhibición farmacológica también atenuó la actividad de HIF-1 alfa, pero no la de otros sustratos de USP25, lo que confirma la relevancia de ambas proteínas en la progresión del PDAC. En ratones portadores de PDAC humano la administración de FT206 recapituló el efecto observado en organoides, sin causar toxicidad al resto del organismo. Axel Behrens, co-director del estudio, afirma que el fármaco fue particularmente efectivo en la destrucción del núcleo tumoral, una región particularmente hipóxica, reduciendo además la vascularización y angiogénesis, procesos explotados por el tumor para mantener su supervivencia.

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