La identificación de los acontecimientos dinámicos que se producen durante las infecciones del tracto urinario (ITU) ha revelado una nueva estrategia potencial para combatir esta afección, considerada el tipo más común de infección, publicada en la revista ´Cell Reports´.

Investigadores del Baylor College of Medicine y de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, en Estados Unidos, han descubierto que la secuencia de acontecimientos que tienen lugar durante la ITU mantiene un delicado equilibrio entre las respuestas dirigidas a eliminar las bacterias y las que minimizan el daño tisular que puede producirse en el proceso.

La vía NRF2 se destacó como un factor clave de este equilibrio, al regular tanto el daño potencial a los tejidos como la eliminación de las bacterias. El tratamiento de un modelo animal de infección urinaria con el fármaco antiinflamatorio dimetilfumarato (DMF), aprobado por la FDA, un conocido activador de NRF2, redujo el daño tisular y la carga bacteriana, lo que abre la posibilidad de que el DMF pueda utilizarse para tratar esta afección en el futuro.

"Las infecciones del tracto urinario no sólo son frecuentes, sino que suelen ser recurrentes y tienden a dar lugar a bacterias resistentes a los antibióticos, lo que constituye un grave problema médico", afirma la autora del estudio, la doctora Indira Mysorekar, profesora de Medicina de Enfermedades Infecciosas E. L. Wagner en Baylor, anteriormente en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.

"Más del 85% de las infecciones de las vías urinarias están causadas por ´E. coli´ uropatógena (UPEC), una bacteria que puede adherirse a la superficie de las células epiteliales que recubren el interior de la vejiga, denominadas células uroteliales", explica el doctor Chetanchandra S. Joshi, primer autor y colaborador postdoctoral del laboratorio de Mysorekar.

Según apunta, "las UPEC adheridas pueden entonces entrar en las células uroteliales, donde se reproducen. En el presente estudio, hemos analizado cómo las células uroteliales combaten la invasión y proliferación de las UPEC al tiempo que preservan su integridad, que es esencial para el correcto funcionamiento de la vejiga", resalta.

Trabajando con células uroteliales cultivadas en el laboratorio, Mysorekar, Joshi y sus colegas descubrieron que una secuencia precisa de acontecimientos seguía a la invasión de las células uroteliales por parte de la UPEC.

En primer lugar, en las primeras horas tras la infección, las células uroteliales se defendían produciendo especies reactivas de oxígeno (ERO), compuestos muy activos que matan a las bacterias. Sin embargo, si se mantienen, las ROS también pueden dañar las células uroteliales, lo que sería perjudicial para la vejiga.

"Descubrimos que la acumulación de ERO activaba una respuesta anti-ROS en las células uroteliales, denominada vía NRF2, que minimizaba el daño que el exceso de ROS podía causar a las células uroteliales", explica Joshi.

La proteína NRF2 se encuentra en el citoplasma de las células unida a otra proteína llamada KEAP1. "Cuando las ERO alcanzan un determinado nivel, NRF2 se separa de KEAP1 y pasa al núcleo de la célula, donde activa una serie de genes. Algunos de estos genes producen proteínas que bloquean las ERO, y otros que limitan la inflamación", explica Joshi.

"Curiosamente, uno de los genes que activa el NRF2 es el Rab27b, que promueve la eliminación de la UPEC de las células uroteliales --prosigue-- Juntos, estos eventos coordinados median en la eliminación de la UPEC al tiempo que preservan la integridad de las células atacadas por la bacteria".

La comprensión del proceso que sigue a una infección por UPEC reveló una nueva estrategia potencial para combatir la enfermedad. "Aprendimos que el NRF2 activo estaba implicado tanto en la neutralización de las ERO, que ayudaban a proteger las células uroteliales, como en la eliminación de la UPEC --explica Joshi--. Estos hallazgos sugirieron que un fármaco que activara el NRF2, como el DMF, podría ayudar a eliminar las infecciones por UPEC".

El DMF está aprobado para tratar afecciones inflamatorias como la esclerosis múltiple, al amortiguar la respuesta inflamatoria. "Trabajando con un modelo animal de ITU, demostramos que el tratamiento con DMF activaba el NRF2, amortiguaba la respuesta inmunitaria, limitaba el nivel de daño que las bacterias causaban a las células uroteliales y promovía la activación de RAB27B, que eliminaba las bacterias de la vejiga --subraya Mysorekar--. Nuestros hallazgos apoyan una mayor exploración de este enfoque como tratamiento potencial para la ITU".

Las mujeres tienden a padecer una ITU recurrente, lo que puede provocar una inflamación crónica, un gran daño en la mucosa de la vejiga y una infección crónica. El tratamiento continuado con antibióticos también afecta negativamente al microbioma, las "bacterias buenas" del organismo, y favorece el desarrollo de bacterias resistentes a los antibióticos.

"Lo más emocionante de este trabajo fue identificar una terapia no basada en antibióticos que contuviera la infección y redujera la inflamación --destaca Mysorekar, que también es profesor de virología molecular y microbiología en Baylor--. Aunque hay que trabajar mucho antes de que llegue a la clínica, el tratamiento con DMF tiene el potencial de ayudar a millones de mujeres afectadas por esta enfermedad".