Este miércoles 13 de octubre, y coincidiendo con el Día Mundial contra el Cáncer de Mama Metastásico, el Grupo GEICAM de Investigación en Cáncer de Mama ha anunciado el inicio del ensayo clínico fase III ALPHABET, una investigación internacional cuyo objetivo es evaluar una estrategia de tratamiento que evite la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+ y mutación del gen PIK3CA. Aproximadamente el 20% de los tumores de mama son HER2+, de los cuales alrededor de un tercio presenta una alteración en este gen.

Hay evidencia científica que demuestra que las mutaciones de PIK3CA confieren una resistencia adicional a tratamientos en general y a las terapias anti-HER2 en particular (como al anticuerpo monoclonal trastuzumab, utilizado como tratamiento estándar para pacientes con sobreexpresión de HER2). Existe por tanto la necesidad médica no cubierta de disponer de nuevas terapias avanzadas para estos pacientes, por lo que desde GEICAM se consideró de gran interés el desarrollo de estrategias de tratamiento que incluyan una combinación de fármacos que bloqueen HER2 (trastuzumab) y otros compuestos dirigidos a superar la resistencia a las terapias anti-HER2 causada por las mutaciones en PIK3CA.

En este sentido, el ensayo ALPHABET estudia alpelisib, un inhibidor y degradador específico de de PI3K alfa que "ya ha demostrado su eficacia en combinación con fulvestrant en pacientes con enfermedad metastásica RH+/HER2- con mutación de PIK3CA, por lo que resulta razonable estudiarlo en combinación con trastuzumab en pacientes con cáncer de mama HER2+ y con mutación en dicho gen", explica el coordinador médico del estudio, el doctor J. Alejandro Pérez- Fidalgo, del Servicio de Oncología y Hematología del Instituto de Investigación Sanitaria Clínico Valencia (INCLIVA) y miembro de GEICAM.

Los objetivos principales de este estudio son determinar, por separado, en dos cohortes de pacientes con cáncer de mama avanzado HER2+ con mutación del gen PIK3CA (aquellas con RH+ y RH-), si el inhibidor de PI3K alpelisib + trastuzumab (± fulvestrant respectivamente) posee una eficacia superior a la combinación de trastuzumab + quimioterapia estándar, determinada por la prolongación de la supervivencia libre de progresión.

"Si la utilización de esta doble terapia dirigida (alpelisib más trastuzumab) resultara superior a qumioterapia más trastuzumab, se abriría el camino a evitar los efectos secundarios de la toxicidad de la quimioterapia a los pacientes cuyos tumores generan resistencia a los anti-HER2 por presentar una mutación de PIK3CA, y con ello tendrían una mejor calidad de vida", señala el doctor Pérez-Fidalgo.

GEICAM, promotor del estudio ALPHABET, lo desarrollará con la colaboración de otros dos grupos académicos de investigación, IBCSG (International Breast Cancer Study Group) y BIG (Breast International Group), con el apoyo de Novartis Pharma AG. La participación española en este estudio es muy destacada, pues aporta 55 de los 110 centros de 6 países que van a participar en el ensayo, que contará con 300 pacientes. El estudio tiene además la particularidad de ser un IIT (investigator initiated trial), es decir, que se va a desarrollar por iniciativa de la academia.

El Dr. Pérez Fidalgo junto con la Dra. Carmen Criscitiello, profesora asociada de la Universidad de Milán e investigadora del Instituto Europeo de Oncología de Milán y el Dr. Philippe Bedard, profesor asociado de medicina en la Universidad de Toronto y oncólogo médico en el Princess Margaret Cancer Centre de Toronto, liderarán el estudio ALPHABET.

Se prevé que ALPHABET tenga activo el reclutamiento de pacientes durante tres años y que desde la inclusión del primer paciente dure aproximadamente cinco años.

Estudio de la biopsia líquida para determinar las mutaciones

Esta investigación contempla un análisis exploratorio que tiene como objetivo constatar si la biopsia líquida es una herramienta eficaz para la identificación y posterior monitorización de las mutaciones de PIK3CA. "Sería muy positivo poder determinar las alteraciones del gen mediante un análisis de sangre porque ganaríamos en dinamismo y evitaríamos los riesgos que conllevan las biopsias de tejido, aparte de que, gracias a las muestras de sangre de los pacientes participantes en el ALPHABET, aumentaremos el conocimiento sobre el cáncer de mama", señala el doctor Pérez-Fidalgo.