El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte relacionada con patología oncológica en todo el mundo. Cada año, más de 2 millones de personas son diagnosticadas de esta enfermedad. La mayoría de los afectados tienen antecedentes de tabaquismo, pero entre el 10 y el 20% de las personas que desarrollan cáncer de pulmón no han fumado nunca. Este tipo de patología ocurre con más frecuencia en las mujeres y a una edad más temprana que el cáncer de pulmón en los fumadores.

Precisamente, un análisis genómico del cáncer de pulmón en personas sin antecedentes de tabaquismo ha encontrado que la mayoría de estos tumores surgen de la acumulación de mutaciones causadas por procesos naturales en el cuerpo. El estudio fue realizado por un equipo internacional dirigido por investigadores del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU (NCI por sus siglas en inglés), y parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH),

El trabajo, publicado en ´Nature Genetics´. describe por primera vez tres subtipos moleculares de cáncer de pulmón en personas que no han consumido tabaco. "Hay diferentes subtipos de cáncer de pulmón en los que nunca han fumado que tienen características moleculares y procesos evolutivos distintos", explicó la epidemióloga Maria Teresa Landi, de la Rama de Epidemiología Integrativa de Tumores en la División del NCI of Cancer Epidemiology and Genetics, quien dirigió el estudio, que se realizó en colaboración con investigadores del Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental, otra parte de los NIH y otras instituciones. "En el futuro, es posible que podamos tener diferentes tratamientos basados ​​en estos subtipos".

En este estudio epidemiológico, los investigadores utilizaron la secuenciación del genoma completo para caracterizar los cambios genómicos en el tejido tumoral y el tejido normal emparejado de 232 no fumadores, predominantemente de ascendencia europea, que habían sido diagnosticados con cáncer de pulmón de células no pequeñas. Los tumores incluían 189 adenocarcinomas (el tipo más común de cáncer de pulmón), 36 carcinoides y otros siete tumores de varios tipos. Los pacientes aún no se habían sometido a tratamiento para su cáncer.

Los científicos peinaron los genomas tumorales en busca de firmas mutacionales, que son patrones de mutaciones asociadas con procesos mutacionales específicos, como daños por actividades naturales en el cuerpo (por ejemplo, reparación defectuosa del ADN o estrés oxidativo) o por exposición a carcinógenos. Las firmas mutacionales actúan como el archivo de actividades de un tumor que condujeron a la acumulación de mutaciones, proporcionando pistas sobre qué causó el desarrollo del cáncer.

Actualmente existe un catálogo de firmas mutacionales conocidas, aunque algunas firmas no tienen una causa conocida. En este estudio, los investigadores descubrieron que la mayoría de los genomas tumorales de los que nunca fumaron tenían firmas mutacionales asociadas con el daño de procesos endógenos, es decir, procesos naturales que ocurren dentro del cuerpo.

Como era de esperar, debido a que el estudio se limitó a quienes nunca habían fumado, los investigadores no encontraron ninguna firma mutacional que se haya asociado previamente con la exposición directa al tabaquismo. Tampoco encontraron esas firmas entre los 62 pacientes que habían estado expuestos al humo del tabaco de segunda mano. Sin embargo, el Dr. Landi advirtió que el tamaño de la muestra era pequeño y el nivel de exposición muy variable.

"Necesitamos un tamaño de muestra más grande con información detallada sobre la exposición para estudiar realmente el impacto del tabaquismo pasivo en el desarrollo del cáncer de pulmón en los que nunca han fumado", dijo el Dr. Landi.

Nuevos subtipos

Los análisis genómicos revelaron tres nuevos subtipos de cáncer de pulmón en los que nunca habían fumado, a los que los investigadores asignaron nombres musicales en función del nivel de "ruido" (es decir, el número de cambios genómicos) en los tumores. El subtipo predominante "piano" tuvo la menor cantidad de mutaciones; parecía estar asociado con la activación de células progenitoras, que participan en la creación de nuevas células. Este subtipo de tumor crece muy lentamente, durante muchos años, y es difícil de tratar porque puede tener muchas mutaciones conductoras diferentes. El subtipo "mezzo-forte" tenía cambios cromosómicos específicos, así como mutaciones en el gen receptor del factor de crecimiento EGFR, que comúnmente se altera en el cáncer de pulmón y mostró un crecimiento tumoral más rápido. El subtipo "fuerte" exhibió una duplicación del genoma completo, un cambio genómico que se observa a menudo en los cánceres de pulmón en los fumadores. Este subtipo de tumor también crece rápidamente.

"Hemos comenzado a distinguir subtipos que potencialmente podrían tener diferentes enfoques para la prevención y el tratamiento", señaló la Dra. Landi. Por ejemplo, el subtipo de piano de crecimiento lento podría brindar a los médicos una ventana de oportunidad para detectar estos tumores antes, cuando son menos difíciles de tratar. Por el contrario, los subtipos mezzo-forte y forte tienen solo unas pocas mutaciones impulsoras importantes, lo que sugiere que estos tumores podrían identificarse mediante una sola biopsia y podrían beneficiarse de tratamientos dirigidos, dijo.

Una dirección futura de esta investigación será estudiar personas de diferentes orígenes étnicos y ubicaciones geográficas, y cuyo historial de exposición a los factores de riesgo de cáncer de pulmón está bien descrito.

Los factores de riesgo ambientales, como la exposición al humo de tabaco de segunda mano, el radón, la contaminación del aire y el asbesto, o haber tenido enfermedades pulmonares previas, pueden explicar algunos cánceres de pulmón entre quienes nunca han fumado, pero los científicos aún no saben qué causa la mayoría de estos cánceres. "Este análisis muestra que hay heterogeneidad, o diversidad, en los cánceres de pulmón en quienes nunca han fumado". concluyó la Dra. Landi.