__Los Institutos Cajal de Madrid y Neurociencias de Alicante han sido los líderes de este revolucionario trabajo que ha conseguido identificar genes que se expresan de manera específica en diferentes capas de la región CA1 del hipocampo, lo que podría resultar en nuevas opciones terapéuticas o de diagnóstico. Los resultados del estudio se han publicado este martes en Cell Reports ("Trayectorias transcripcionales neurodegenerativas específicas para cada subcapa y tipo de célula en la esclerosis del hipocampo").

El trabajo liderado por Liset Menéndez de la Prida, del Instituto Cajal del CSIC, y José López-Atalaya, del Instituto de Neurociencias UMH-CSIC, en Alicante, ha descubierto que esta atrofia se caracteriza por la muerte de una población de neuronas denominadas piramidales en la capa superficial de la región CA1 del hipocampo. Además, han comprobado que esa muerte celular está asociada a una hiperactivación exagerada de otros tipos celulares residentes en el cerebro, como la microglía (sistema inmune del cerebro) y los astrocitos (células que proporcionan soporte y avituallamiento a las neuronas y que también están implicadas en funciones clave, como el aprendizaje o la memoria). Tanto la microglía (los macrófagos del cerebro) como los astrocitos se activan en situaciones patológicas, cambiando incluso su morfología, y pueden contribuir a la puesta en marcha de procesos de inflamación asociados a la muerte de las neuronas piramidales.

Hasta ahora se desconocía por qué algunos tipos neuronales son más vulnerables que otros. En este trabajo, los investigadores han desarrollado un mapa genómico que identifica el código genético preciso de todos los tipos celulares implicados en la enfermedad. "Los mapas genómicos intentan asignar diferentes genes con elementos biológicos concretos. En el caso del cerebro, se trata de vincular una serie de genes con tipos neuronales específicos, como las neuronas, los astrocitos y la microglía", explica Liset Menéndez de la Prida. "Hemos visto en modelos de epilepsia en rata y ratón que hay regiones en el hipocampo más vulnerables a la epilepsia desde el punto de vista de la neurodegeneración. Se sabe desde hace poco que la región CA1 del hipocampo tiene una estructura laminar, y hemos visto que la capa superficial tiene mayor vulnerabilidad y degenera antes", detalla López-Atalaya.

Terapias y diagnósticos de un futuro

Para llegar a estas conclusiones han llevado a cabo un detallado estudio que incluye análisis genómicos, histológicos y electrofisiológicos. Estos tres enfoques han permitido ver que la capa superficial de la región CA1 del hipocampo es más vulnerable y tiene más propensión a degenerar que la capa profunda. En concreto, por el perfil de expresión génica de cada célula, han identificado genes que se expresan de manera muy diferente en los distintos tipos celulares de esta región del hipocampo. Esos genes implicados en la neurodegeneración "podrían convertirse en nuevas dianas terapéuticas o herramientas diagnósticas", añade De la Prida, puesto que la esclerosis o atrofia del hipocampo es clave para el diagnóstico diferencial de la epilepsia del lóbulo temporal, que además es la forma más común de epilepsia resistente a fármacos. Dos procedimientos avanzados para la toma de muestras biológicas: la micro-disección láser de una región del tejido cerebral y el muestreo de núcleos de células individuales extraídos de rata y ratón, junto con técnicas bioinformáticas han permitido identificar las firmas genéticas de la neurodegeneración.

"Cuando las neuronas comienzan a degenerar, emiten señales que son captadas por la microglía, las células inmunes del cerebro encargadas de mediar en la respuesta inflamatoria y neurotóxica. Cada uno de estos procesos lleva aparejada la activación o desactivación de determinados programas genéticos, que son los que constituyen la firma genética", aclara López-Atalaya. Los investigadores registraron la actividad eléctrica de las neuronas individuales y comprobaron que algunas mostraban signos de hiperexcitabilidad, característicos de la epilepsia. Las neuronas hiperexcitables tendían a ser de un tipo determinado (piramidales) y a estar localizadas en la capa superficial de la región CA1 del hipocampo. "Curiosamente, este "mapa" de la hiperexcitabilidad coincide con el "mapa" de la firma de neurodegeneración visto anteriormente", añade De la Prida.