En los últimos años se ha producido un avance espectacular en el tratamiento de las hemopatías malignas con inmunoterapia, de entre los que ha arrojado grandes expectativas la terapia CAR-T que podría considerarse, actualmente, como uno de los máximos exponentes de la medicina personalizada. Entre los medicamentos de terapia celular existe un grupo conocidos de forma genérica como los "Chimeric Antigen Receptor" (CAR). Cuando se emplean linfocitos T modificados de los pacientes, se les denomina CAR-T (siglas en inglés de "chimeric antigen receptor T-cell"), un medicamento celular sintético, inteligente y específico contra una diana molecular prefijada. La inmunoterapia comenzó a utilizarse en la década de los 90 en EEUU, empleando linfocitos T modificados con un receptor quimérico, así llamado por contener parte de un anticuerpo antiCD19, junto a otros elementos necesarios para la activación eficaz de los linfocitos T. La Agencia Europea del Medicamento (EMA por sus siglas en inglés) autorizó en 2018 los dos primeros medicamentos CAR-T para el tratamiento de determinadas neoplasias hematológicas en pacientes que no responden al tratamiento farmacológico disponible o cuando el cáncer reaparece después de dos o más tratamientos. En España los primeros centros en impulsar esta estrategia fueron los Hospitales Clínic y Sant Joan de Déu en Barcelona.

El proceso de fabricación de las células CAR-T comienza con la obtención de células mononucleadas del paciente mediante un procedimiento denominado leucaféresis, consistente en obtener el componente celular del plasma, separar las células de interés y devolver las demás al paciente. Una vez modificadas genéticamente ex vivo, se administran como medicamentos para que destruyan las células tumorales, células infectadas, clones autorreactivos, etc. "Todo el proceso supone una alta complejidad técnica, la reproducción a gran escala no es fácil y se requiere un período de tiempo desde que se recogen las células del paciente (aféresis) hasta que se le infunden de nuevo, para lo cual se precisa algo más de un mes con el riesgo de que la enfermedad progrese y, por ello, es muy importante tenerla bajo control", según explica el Dr. José María Moraleda, coordinador de la Red de Terapia Celular del Instituto de Salud Carlos III y jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca (Murcia). Los medicamentos CAR-T están destinados a pacientes diagnosticados de determinados tipos de cánceres de la sangre, como, por ejemplo, el linfoma B difuso de células grandes o la leucemia linfoblástica aguda, que no han respondido o que han recaído en la enfermedad, tras haber recibido varios tratamientos convencionales basados en quimioterapia y que no pueden ser tratados mediante trasplante de médula ósea.

Respuesta del paciente

Sin embargo, como señala al respecto el Dr. Moraleda, "no todos los pacientes pueden ser candidatos a este tipo de tratamiento CAR-T. En cualquier caso, deben llegar en el mejor estado posible, aun así, no todos alcanzan la misma respuesta a esta terapia".

Antes de recibir el medicamento CAR-T, el paciente debe haber sido informado específicamente sobre el tratamiento y haber dado su consentimiento por escrito. Asimismo, con antelación a la administración del medicamento CAR-T, este, tiene que haber sido preparado con un tratamiento previo, "protocolo de acondicionamiento", para disminuir la carga de la enfermedad y el número de linfocitos en su organismo (quimioterapia de linfodeplección).

Para llevar a cabo adecuadamente el proceso, el enfermo es ingresado en el hospital, por lo general, una semana antes a la fecha de infusión del medicamento CAR-T para recibir la quimioterapia de linfodeplección.

Los tratamientos con CAR-T no tienen un efecto curativo en todos los pacientes a los que se les administran. En líneas generales las respuestas se mantienen entre un 50-70% y se prolongan en un 30-40% de los enfermos, a largo plazo. "Lo importante de los CAR-T es que son tratamientos con células vivas y pueden durar en el tiempo", apunta al respecto el Dr. Moraleda. Así, según indica este experto, "los resultados a largo plazo son esperanzadores y nos hacen pensar que hasta un tercio de los pacientes pueden curarse con una sola infusión celular. Aquellos en revisión completa que se mantienen a los tres-seis meses es difícil que sufran una recaída en meses posteriores. Es por ello que tenemos que disponer de herramientas para poder mejorar cada vez más los resultados". Para conocer tanto la efectividad real de los medicamentos CAR-T como sus efectos adversos, las agencias reguladoras han establecido que debe llevarse a cabo un registro pormenorizado de los datos clínicos de los pacientes candidatos a recibir, o que hayan recibido, un tratamiento de este tipo.

Principales riesgos

Sin bien la terapia con CAR-T está considerado como una revolución en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas hematológicas, y la mortalidad que puede derivarse de la misma es considerada baja, sin embargo, hasta un 30-40 % de los pacientes pueden desarrollar efectos adversos significativos.

Entre ellos cabe destacar el "Síndrome de liberación de citoquinas, ocasionada por la destrucción celular masiva conocida como la liberación de interleuquinas, particularmente interleuquina 6, y la toxicidad neurológica que se da en un porcentaje inferior de pacientes y puede llegar a ser severa e, incluso, ocasionar la muerte en algunos de ellos", como explica el Dr. Moraleda.

Otra de las toxicidades habituales es la linfopenia B absoluta que elimina los linfocitos B en cuyo caso los pacientes necesitan un tratamiento adicional, además de tener que estar atentos a las infecciones que se puedan derivar de esta depleción de linfocitos B. "Este tipo de toxicidad tiene que ser controlada por un equipo multidisciplinar en el que, por lo general, además del servicio de Hematología están involucrados desde la unidad de cuidados intensivos, neurología y farmacia hospitalaria, hasta oncología, pasando por otros servicios incluyendo la enfermería", añade este especialista.

Para leer el artículo completo descarga el PDF adjunto