Entre toda la conmoción que la pandemia de SARS-Cov-2 ha creado en el espacio investigador y asistencial también se sitúa la necesidad de comprender el mecanismo de la sepsis viral en la Covid-19. Ya que se trata de la causa más frecuente de fallecimiento en pacientes de Covid-19, por delante de la insuficiencia respiratoria, el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) o la insuficiencia cardiaca. En un estado actual del arte en que no sólo se carece de tratamiento específico para estas infecciones generalizadas debidas a la nueva enfermedad, sino también para las sepsis bacterianas y debidas a otros patógenos ya conocidos desde siempre.

La sepsis antes de la pandemia

En las siguientes líneas, el doctor Manuel Fresno, catedrático de Microbiología y jefe del Grupo de Investigación de Activación Inmune en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO) de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), expone las bases de lo que podría ser la terapia biológica más completa en sepsis, tanto asumida en su enfoque clásico como aquella que acaece en relación con las etapas finales de la Covid-19.

Como recordó el profesor Fresno, la sepsis es una infección generalizada, o sistémica, debida a diferentes tipos de microorganismos como son los virus, los hongos o las bacterias. Donde estas últimas, las sepsis bacterianas, revestían la mayor importancia, hasta la llegada de la pandemia de SARS-CoV-2.

Aunque estas se pueden controlar a priori con antibióticos, existen casos en los que tal control no es posible y se produce una septicemia generalizada y un shock séptico producido con falta de riego sanguíneo a los órganos del cuerpo, hasta que se produce el síndrome de fallo multiorgánico. Evento final que acontece cuando se interrumpe el funcionamiento normal del riñón, el corazón y el hígado, al haber caído la presión sanguínea por fallos vasculares debidos a la infección y la inflamación. Con el resultado de que el 30% de las personas que entran en shock séptico fallecen en el mayor número de casos. Como respalda, por ejemplo, la experiencia clínica corroborada por el doctor Eduardo López Collazo, director del Instituto de Investigación del Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ), según revisiones en las que todo apunta a que los pacientes que muere por Covid lo hacen con síntomas compatibles con sepsis. Dentro de un posible 80-90% de casos ingresados en UCI con uso de respiradores.

Sepsis víricas, nueva importancia

Según el profesor Fresno, a partir de las descripciones que ya había de las sepsis víricas, además del amplio conocimiento sobre las bacterianas, se comprende que las provocadas por el SARS-CoV-2 podrían seguir un esquema general similar. Al producirse un fallo en la respuesta a la infección y la fuerte inflamación que desembocan en el aludido fallo multiorgánico.

Donde, "las personas con casos severos de Covid se exponen a lo que se ha venido en llamar "tormenta de citoquinas". Aunque esta expresión no es del todo afortunada, ya que existen citoquinas de distintos tipos, incluidas las protectivas y las no protectivas", como matizó el profesor Fresno. Con el resultado final, sin embargo, de que "la mayor parte de las muertes por Covid-19 coinciden con los síntomas compatibles con la sepsis".

En ese sentido, también precisó que, aunque la inflamación del alveolo diferencia a la sepsis por Covid-19 de las otras infecciones generalizadas, en todos los casos se movilizan las mismas citoquinas.

Sin más secuelas que la muerte

En palabras del catedrático de Microbiología, la sepsis no termina cuando desaparece el agente infeccioso, porque se trata de un fenómeno que implica la activación del sistema inmune que se acompaña de una inflamación severa, como reacción a la infección provocada por el virus.

De lo que se deduce que "la sepsis es un fenómeno claramente agudo con dos únicas salidas posibles, la curación del paciente o su muerte, en apenas dos o tres días. Una regla que también se cumple para las personas con Covid-19 y sepsis, al darse casos de infección compatibles con este otro cuadro general", como confirmó el profesor.

A esto sumó que, actualmente, la sepsis compatible con Covid-19 se trata únicamente con tratamientos paliativos, mediante compuestos que mitigan, o atenúan en lo posible, este proceso patológico. Con el objetivo clínico prioritario de mantener al paciente el mayor tiempo posible con vida, según manifestó.

Una meta que se consigue en unos casos y, desgraciadamente no, en otros, ya sea por sepsis debida a otro patógeno o por la debida al SARS-CoV-2. Para evitar un shock irreversible, mediante el uso de respiradores mecánicos. Unos dispositivos que, por su parte, agravan el riesgo de sepsis en el medio hospitalario, tal como advirtió Fresno.

Arsenal insuficiente

"En Covid-19 y sepsis, ese dilema entre la vida y la muerte se puede prolongar bastante tiempo", según el entrevistado. "Dado que, a falta de tratamientos específicos para la sepsis, se han ensayado y usado en la práctica distintos inmunomoduladores para controlar la respuesta inmune, con unos resultados casi siempre incompletos".

Sobre los corticoides, afirmó que mostraron una mayor eficacia con el uso de Dexametasona, por ejemplo. Fármaco que hace posible bajar la inflamación y recuperar al paciente en parte de los casos. Mientras que, en otros, se empleó Tocilizumab en la primera ola de pandemia, anticuerpo monoclonal que bloquea la citoquina IL6, interleucina-6, implicada en el proceso inflamatorio, aunque ahora se trate de un medicamento algo "desaparecido" por falta de soporte suficiente en ensayos clínicos de eficacia.

En esa dinámica por mantener controlada la inflamación y al paciente con vida, respecto a los pacientes de Covid-19, también reparó Fresno en la necesidad de tratar a las personas afectadas por sepsis de otras causas. Al tener presente que estas motivan muchísimos fallecimientos en todo el planeta, sin que haya todavía ningún tratamiento autorizado para hacerles frente.

Fresno aseguró también que "las sepsis no suelen dejar secuelas porque, cuando los daños multiorgánicos son importantes, sobreviene la muerte". Por el contrario, matizó Fresno que, "cuando la persona con sepsis se recupera de ella, no suele arrastrar problemas a posteriori al estilo lo que se atribuye al Covid persistente, generalmente, más relacionado con casos menos importantes de la nueva enfermedad. Correspondiendo, las complicaciones y secuelas neurológicas, o cardiovasculares, a los casos más graves de Covid-19 con supervivencia constatada, sin embargo".

La sepsis mata en Covid

Dentro de su análisis, el doctor Fresno estimó que "la mayor parte de las personas que mueren por Covid-19 lo hacen con síntomas compatibles con sepsis, dentro de una definición operativa de la misma sepsis que se produce por una infección causada por un virus, con el resultado de una respuesta inmune exacerbada".

Precisó que, del resto de pacientes que puedan no fallecer por ese cuadro descrito, pueden hacerlo por otras comorbilidades ya existentes, que desemboquen en fallos cardíacos u otros mecanismos patológicos. Pero de los que resulta difícil, a día de hoy, establecer porcentajes fundados. De lo que se pudo concretar un porcentaje del 70-80% de pacientes con Covid-19 que mueren por sepsis, como alta tasa de mortalidad.

Nueva apuesta por la inmunomodulación

Frente a los fenómenos descritos, Fresno explicó que "la inmunomodulación en sepsis procura controlar la respuesta inmune del paciente, para evitar las consecuencias severas y deletéreas que siguen a la desregulación del sistema inmune y el consiguiente exceso de inflamación".

Donde, en el caso de los citados corticoides, "la inmunosupresión efectiva de la respuesta inmune hace que se agrande el riesgo de padecer otras infecciones. Dado que anular el sistema inmune tampoco es bueno, aunque esté exacerbado. Por lo que es preciso abundar en una inmunomodulación menos selectiva que no deje desprotegido al paciente frente a otros patógenos igualmente dañinos".

En este contexto, describió Fresno, su investigación procura que "esa inmunomodulación baje la respuesta inmune, cuando esté alta, pero sin inhibirla para no dejar expuesto al paciente a otras infecciones concomitantes. Ya sea en casos de sepsis, en general, o de sepsis debida a la Covid-19".

Con el objetivo de modular la inmunidad innata, Fresno estudió un mecanismo de tampón químico, como ocurre en acidez-alcalinidad al subir el pH cuando está bajo, o a la inversa, como nueva estrategia. Algo parecido a lo que se hace al modular algunos transmisores en enfermedades neurodegenerativas, sin anular su función cerebral. Para disminuir al máximo posible, en estos casos, la transmisión que resulta patológica.

Línea de investigación única en el mundo

En la investigación desarrollada por el profesor Fresno en el CBMSO, el principio activo se basa en bacterias capaces de modular el sistema inmune. Lo que hace original este proyecto, respecto a otras vías de investigación que hay en el mundo, "dirigidas al abordaje de la sepsis, mediante caminos insuficientes ya señalados, como los de la supresión en solitario de la citoquina IL6 con corticoides o la inhibición del factor de necrosis tumoral (TNF) con algunos anticuerpos monoclonales", tal como reiteró.

Frente a esto, la vía desarrollada por el doctor Fresno "apunta a la acción frente a todas estas vías", con el símil de que "una mesa siempre precisa de cuatro patas para tener la necesaria estabilidad".

Como fundador de Diomune, start-up de la que es socia la propia UAM, Fresno confirmó que el trabajo empezó hace tiempo en esta dirección, y con bastante antelación a la llegada de la pandemia. Para poder contrarrestar la sepsis bacteriana en modelos animales. Mediante modelos preclínicos estandarizados sobre el shock séptico, causado por distintos patógenos. A partir de enfoques de sepsis y septicemia generalizadas, suficientemente próximos a la práctica clínica.

En ese punto, se refirió el investigador a "la importante cuestión de los mircroorganismos endógenos que viven en el seno del cuerpo y que se translocan a la sangre para complicar aún más el cuadro clínico. Mediante una translocación de las bacterias del intestino con gran poder para empeorar aún más la situación en las sepsis sistémicas", como aseveró.

Desde experiencias previas

Con la llegada de la pandemia, el equipo de Diomune se planteó aplicar todos los conocimientos previos en sepsis, al tener presente que la mayoría de los pacientes de Covid-19 mueren con síntomas compatibles con este tipo de infección generalizada.

Esto llevó a aplicar en ratones "el modelo ya establecido para sepsis bacteriana, o de cualquier tipo de patógeno, al no existir en el mundo ninguna propuesta específica sobre sepsis y Covid. Con el objetivo de llevar esta investigación a pacientes de la nueva enfermedad en fase aguda y severa, antes de que el fallo multiorgánico se confirme".

"Al bloquear parcialmente la respuesta inmune, sin dejar ciego al sistema inmune, como hacen los corticoides, y sin permitir que la translocación bacteriana desde el intestino a la sangre se traduzca en nuevas infecciones añadidas", según explicó el profesor.

Así mismo, como reflexionó abundado en ese aspecto, "se evita el riesgo de tener que utilizar antibioterapia para dichas bacterias, dentro de las limitaciones actuales. Porque hoy hay demasiadas bacterias y no todos los antibióticos valen para todas ellas, con la misma contundencia. Además de estar muy vivo el problema de las resistencias bacterianas de estos patógenos a los tratamientos", tal como advirtió.

De forma que la futura terapia, es previsible que confirme todo su potencial para bajar los niveles de todas las citoquinas altamente inflamatorias, sin bloquear de manera total el sistema inmune.

Oligopolisacáridos bacterianos

Como detalló Fresno, la investigación se ciñe a un compuesto derivado de un oligopolisacárido bacteriano, desde términos como la región central y la externa con enlaces "O". Se trata de una estructura común al exterior de muchas bacterias que les protege de su medio circundante. Debido a que, al reconocer el cuerpo humano estas estructuras (lipopolisacárido, LPS), es capaz de percibir la presencia de una bacteria presente en la sangre.

Aunque se trata de bacterias bastante inofensivas porque residen en el suelo sin haber interactuado previamente con mamíferos. Por lo que motivan una respuesta suave a la vez que bloquean la respuesta que podrían provocar LPS de bacterias patógenas como la salmonella, entre otras.

Futura terapia, hospitalaria e intravenosa

"IV1303, como se llama el compuesto en desarrollo, no supone toxicidad", en aseveración propia del investigador. Además, se usa en vía sistémica a través de la vena del paciente. Con una posología en una sola toma a dosis baja cuando el paciente está a punto de morirse, con una segunda dosis posible a las 24/48 horas. "Donde el sujeto no fallece en el mayor número de los casos y su sistema inmune puede normalizar sus parámetros inmunológicos. Con lo que se confirma el control de la infección interna en modelo preclínicos", expresó con rotundidad.

"Dado que no se trata de prevenir, sino de curar la sepsis cuando el paciente está grave, dentro de un score 4 de 5, que sería previo a la muerte, si no se hubiera aplicado el compuesto. Con el resultado de que la mayoría de los animales sobreviven", describió Fresno.

A lo que sumó que la recuperación es rápida, una vez evitada la muerte. Con un ensayo previsto para humanos que presupone también una sola inyección para los casos graves y una segunda inyección a las 24 horas, con plena compatibilidad con el resto de fármacos usados por el paciente. "Para superar la crisis vital sin secuelas, en la que el propio sistema inmune termina con las infecciones internas, con buen estado de salud al día siguiente de la infección y plena normalidad a la semana. Dentro de un seguimiento realizado a 15 días desde la aplicación del tratamiento en los modelos animales estudiados".

En ese punto, el entrevistado mostró su satisfacción por el desempeño de la dirección científica del proyecto, que no gerencial, en Diomune con los Laboratorios Ovejero. Cuyos frutos fueron posibles por el acceso abierto a las instalaciones, animalario y modelos animales de CBMSO y CSIC.

Curar la sepsis: farmacocinética y seguridad

Al proseguir en su exposición, señaló Fresno también que Diomune facilitó esta investigación a los citados Laboratorios Ovejero para la investigación y el desarrollo en producción industrial de IV1303 en humanos. Con la vista puesta en que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) autorice el preceptivo ensayo clínico en pacientes severos de sepsis y Covid-19, para cubrir escenarios posibles a los que no lleguen las vacunas para el SARS-CoV-2.

Laboratorios Ovejero, que aporta más de 70 años de experiencia en la fabricación de tratamientos para uso en inmunomodulación, con apoyo en la última biotecnología, confía en poder iniciar en el nuevo año el ensayo de fase 1, sobre no toxicidad, para validar la producción a cargo de la compañía. Y para poder pasar al estudio de la toxicidad en humanos a corto plazo, por una duración que no debería superar el mes, por ser la sepsis un proceso agudo, con las particularidades de la nueva enfermedad y sin que se sepa todavía, si se compara con placebo o con algún fármaco concreto.

Todo ello, dentro de un coste asumible para lo que supondrá el preceptivo control de calidad estipulado por la AEMPS y su regulación. Con la salvedad de que el futuro fármaco, que es de origen bacteriano, se beneficiará de que tales bacterias son generalmente muy asequibles, porque crecen bien en fermentadores grandes y no suponen un coste importante en lo que se llama escalado.

Además, recalcó, la inmunomodulación prevista permitirá realizar los tratamientos a dosis bajas. Como demuestran otros compuestos ya licenciados antes por Diomune para el mercado veterinario.

Mercados posibles

Sobre el mercado potencial definido por las personas graves con sepsis y Covid-19, Fresno calculó que dependerá de las personas que queden fuera del rango de eficacia de la vacunación prevista para el SARS-CoV-2, y si esta cumple todas sus expectativas apuntadas este final de año. Aunque también quedan todavía interrogantes posibles por lo mucho que ha corrido la investigación en la pandemia y la posibilidad de que el nuevo patógeno tenga una evolución similar a la de la gripe.

En cualquier caso, el profesor, aclaró que "la sepsis, en general, todavía precisa de una respuesta terapéutica más completa en el mundo", ya que mueren del orden de 11 millones de personas en el mundo cada año por culpa de las septicemias, de las que muchos son niños. Según los datos aportados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en un informe del pasado mes de septiembre.

Enfoque local con aspiración global

Por lo que, para el doctor Fresno "es más necesaria que nunca una terapia biológica que trate eficazmente este fenómeno complejo y multifactorial que es la sepsis. Habida cuenta de los fracasos previos de la industria farmacéutica, y de que las terapias actuales son parciales, al emplear sólo antibióticos, aplicar la inmunosupresión radical, usar anticuerpos neutralizantes de manera incompleta o corregir el shock vascular". Por que ninguna de estas vías, en solitario, aportan las cuatro patas de la mesa que deberá ser una terapia completa para la sepsis, concluyó el profesor.

Por lo que puso, finalmente, sus fundadas esperanzas en que esta más que probable opción terapéutica, siempre dentro de una justa prudencia, permita atajar los efectos de la sepsis, como una clara apuesta de la industria sanitaria española por la inmunología, con un proyecto sólido de nueva inmunoterapia destinada al paciente con sepsis grave, en uso hospitalario e intravenoso.