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La terapia génica gana terreno en hemofilia, anemia de Fanconi y la Leucemia Mieloide Aguda

El primer congreso cien por cien digital de la SEHH se despide este año con novedades en terapias génicas aplicadas a la hemofilia, la Leucemia Mieloide Aguda (LMA) y la anemia de Fanconi. En muchos casos como alternativa a los tratamientos más convencionales.

La última sesión educacional del LXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) contó con tres clínicos e investigadores de relieve. Estos especialistas fueron presentados por los responsables de esta sección congresual: el doctor Rafael F Duarte Palomino, hematólogo del Hospital Universitario Puerta de Hierro de ...

La última sesión educacional del LXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) contó con tres clínicos e investigadores de relieve. Estos especialistas fueron presentados por los responsables de esta sección congresual: el doctor Rafael F Duarte Palomino, hematólogo del Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda (Madrid) y la doctora María Teresa Álvarez Román, investigadora de la misma especialidad en el Hospital Universitario La Paz (IdiPaz) de Madrid.

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Dr Rafael F Duarte Palomino

La doctora Paula Río Galdo, integrada en el Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT) con sede en Madrid, postuló la anemia de Fanconi como modelo de terapia génica en hematología.

Como preámbulo, explicó que esta enfermedad hereditaria muestra 22 genes mutados, donde el más frecuente es el gen de Fanconia, que expresa una ruta específica. Desde consideraciones como una mayor predisposición al cáncer y con el fallo de médula ósea como primer síntoma. Siendo el trasplante de células madre hematopoyéticas la consecuencia clínica inevitable, aunque no existan siempre donantes y esté presente en cada caso la posibilidad de debutar la enfermedad de injerto contra huésped.

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Dra Paula Río Galdo

Sobre la anemia objeto de su trabajo, precisó que afecta tanto a las células maduras como a las hematopoyéticas, además de detectarse a edades tempranas.

Como explicó, parte de las personas muestran una suerte de terapia génica natural que genera una proteína reparadora. Con este esquema se creó un vector lenticular en laboratorio para restituir esta función en dos ensayos clínicos. Al actuar con células frescas y descongeladas tratadas con vectores lentivirales en plazos cortos por su sensibilidad. Después de haber practicado acondicionamiento para dejar hueco en el nicho hematopoyético a las células tratadas.

A esto siguió la transducción de cinco copias por cada célula original. Infusión que quedó reducida a algunos centenares de miles de células CD34 corregidas. De lo que se confirmó en los primeros 4 pacientes a los tres meses con las células corregidas que continuaron siendo detectables a los 4-6 meses en porcentajes crecientes.

También aludió a la consolidación del injerto a los 8 meses y una ventaja profilerativa prolongada hasta los 4 años o más. Al ser suficientes 100.000 células CD34 por kilo de peso para confirmar el injerto al año de su implantación.

En médula ósea también se vio esa ventaja profiferativa desde el acierto de haber utilizado células muy primitivas.

La expansión de las células de los pacientes, con integraciones específicas, permitieron establecer el axioma de que, a más células introducidas, más número de clones.

La hematopoyesis se confirmó como oligoclonal, al producirse la reparación de células pluripotenciales.

Se observó, por otro lado, sensibilidad reversible a la mitomicina (antibiótico) en el 60% de las células tratadas. Junto a una reducción manifiesta de las células aberrantes relacionadas con un determinado agente.

Dentro de los efectos constatados habló de estabilización del fallo en médula ósea y mantenimiento del linaje eritroide y de los parámetros hematológicos.

Hizo mención, además, al ensayo con Rocket Pharmaceuticals, Fancolen II, planteado para infundir más células tratadas a 5 pacientes en Europa y 5 en Estados Unidos.

Pese a todo lo anterior, sentención Rio Galdo, habrá que esperar más de una década para saber si la terapia génica es menos oncogénica, potencialmente que el trasplante en este tipo de enfermedad monogénica.

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Leucemia Mieloide Aguda (LMA)

El doctor Jorge Sierra Gil, jefe del servicio de Hematología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona, hizo una puesta al día de los tratamientos más habituales, y los de llegada inminente, para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Aguda (LMA).

Recordó que esta patología ofrece picos de incidencia a los 65-70 años, y los 75-79 años de edad. Con supervivencias mejoradas recientemente con los hipometilantes.

Según informó, el tratamiento depende de la edad y el estado general del paciente medidas con escalas de evaluación geriátrica. Con características a tener en cuenta como las citogenéticas y moleculares. Además de la actitud de los cuidadores familiares generalmente en régimen mixto, domicilio-hospital.

Defendió los tratamientos personalizados, en atención a las mutaciones específicas por edad que generan mecanismos internos en las células leucémicas con efectos diversos, dirigidos o no a la apoptosis

En primera línea, con datos de la vida real de 888 pacientes, explicó que se optó por un tratamiento intensivo homogéneo con hipometilantes alternativos al tratamiento estándar. Donde se observaron 799 pacientes en remisión completa para el 77%, a pesar de existir malas condiciones citogenéticas en parte de ellos. Junto a éxitus para el 12% y una refractariedad significativamente superior.

Este escenario se ve mejorado por inhibidores de proteínas quinasas, del ciclo celular y la señalización. A parte de restauradores de la P53 y los agentes citotóxicos.

También destacó la terapia de baja intensidad y especialmente Venetoclax, pendiente aún de aprobación en Europa, con remisiones completas unidos a hipometilantes. Según un estudio de fases 3, con 66% de remisiones completas en todos los grupos LMA y aspectos epigenéticos a tener en cuenta. Y con la llegada de Azacitidina oral.

Todo ello sin dejar de tener en cuenta el trasplante hematopoyético para casos de importancia media y alta.

En pacientes refractarios requirió estudios mutacionales, ensayos clínicos y el rescate curativo del trasplante, con posibilidad de que sea secuencial cuando no haya demasiada carga leucémica.

Señaló, en otro aspecto, el decaimiento de la quimioterapia por ofrecer resultados mediocres en el tiempo vital para los pacientes con recidivas.

Mientras que vio en la Inmunoterapia una pléyade de anticuerpos monoclonales muy estimulantes y unas terapias CAR-T todavía sin aplicabilidad clara en LMA.

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Terapia génica en Hemofilia

En tercer lugar, el doctor Víctor Jiménez Yuste, hematólogo del Hospital Universitario La Paz-IdiPAZ de Madrid ofreció las últimas consideraciones sobre terapia génica en hemofilia.

Jiménez Yuste trazó la historia de la secuenciación de los factores de coagulación. Afectados por mutaciones o carencias de genes concretos que generan proteínas específicas.

Asigno a la Hemofilia un claro liderazgo en terapia génica. Con uso de transporte mediante transgen, dando relevancia a los adenovirus asociados (AAV) con inmunicidad innata mínima.

Como describió, al insertar el transgen se llega al constructo del AAV, de los que el primero fue el 2.

Dándose reacción inmune al AAV con anticuerpos en la mitad de la población y efectos de las transaminasas a las cuatro semanas, por residenciarse en los hepatocitos.

En hemofilia B aludió a la modificación de Padua del factor 9 de coagulación. Con vector en cápside para su entrada en la célula y efectos inmediatos en el interior

Jiménez Yuste cifró en seis las terapias génicas aprobadas hasta 2012, para hemofilia y otras patologías.

Igualmente prestó atención a los estudios desarrollados por Spark con Pfizer para hemofilia B y con Roche para hemofilia A.

Sobre el estudio Biomarin de fase 3 con dos cohortes a cuatro años de segumiento, apreció buenos rendimientos para el factor 8 de coagulación.

Aunque también reseñó incertidumbres como la pérdida del transgén, con el tiempo, los criterios de exclusión excesivos y la gran variabilidad del referido transgen. Mientras que, a corto plazo, posibles repercusiones oncogénicas y requerimientos de corticoides son manifiestos en algunos casos.

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