Eli Lilly and Company ha informado de que la Agencia Americana del Medicamento (FDA) ha aprobado selpercatinib, la primera terapia indicada específicamente para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico con fusión del oncogén reorganizado durante la transfección (RET); para el tratamiento de pacientes adultos y pacientes pediátricos a partir de 12 años con cáncer medular de tiroides (CMT) avanzado o metastásico con mutación en RET que requieren terapia sistémica; para el tratamiento de pacientes con cáncer de tiroides avanzado o metastásico con fusión del gen RET que requieren terapia sistémica y son refractarios a la terapia con yodo radiactivo (si el yodo radiactivo está indicado).

Selpercatinib ha recibido esta aprobación de acuerdo con el procedimiento de Aprobación Acelerada de la FDA motivado por los resultados en tasa de respuesta objetiva (ORR) y duración de la respuesta (DoR) obtenidos en el ensayo clínico LIBRETTO-001, en fase 1/2. La aprobación definitiva está sujeta a los resultados en ensayos clínicos confirmatorios.

"En el ensayo clínico, hemos observado que la mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón metastásico experimentaron respuestas clínicamente significativas cuando fueron tratados con selpercatinib, incluyendo respuestas en metástasis cerebrales de difícil tratamiento", ha señalado el Dr. Alexander Drilon, responsable del desarrollo de moléculas en etapas iniciales del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York e investigador principal del ensayo LIBRETO-001. "La aprobación de selpercatinib marca un importante hito en el tratamiento del CPNM, ya que convierte los tumores con alteraciones en RET en tumores con una diana terapéutica específica, tal y como ocurre con las alteraciones en EGFR y ALK, en todas las líneas de tratamiento. Estoy satisfecho de que los pacientes con tumores que tienen alteraciones en RET tengan ahora esta opción recién aprobada".

Selpercatinib fue evaluado en el ensayo clínico LIBRETTO-001, en fase 1/2, de brazo único y multicéntrico. Con 702 pacientes, es el ensayo de mayor tamaño realizado en pacientes con tumores con mutación en RET. El ensayo reclutó tanto a pacientes naïve (que no habían recibido ningún tratamiento previo) como a pacientes que ya habían sido tratados con varias terapias previas. Los participantes contaban con una amplia variedad de tumores sólidos avanzados: CPNM con fusión en el gen RET, CMT con mutación en RET, cáncer de tiroides con fusión en el gen RET y otros tumores sólidos con alteraciones en RET. Los resultados principales de eficacia medidos fueron la tasa de respuesta objetiva (ORR) y la duración de la respuesta (DoR) y fueron evaluados por un comité de revisión independiente, ciego al tratamiento. Los objetivos secundarios preespecificados incluyeron la tasa de respuesta objetiva y duración de la respuesta en el sistema nervioso central (SNC).

Hasta el 50% de los pacientes con CPNM con fusión del gen RET tienen tumores que metastatizan en el cerebro. Entre los pacientes con CPNM previamente tratados con metástasis medibles en el cerebro, 10 de los 11 experimentaron respuestas intracraneales y los diez obtuvieron una duración de la respuesta en SNC igual o mayor a seis meses.

La ficha técnica de selpercatinib contiene advertencias y precauciones sobre hepatotoxicidad (evidencia de disfunción hepática), hipertensión, prolongación del intervalo QT, eventos hemorrágicos, hipersensibilidad, problemas de cicatrización de heridas y toxicidad embriofetal.

En el ensayo clínico LIBRETTO-001, la tasa de interrupción del tratamiento por efectos adversos fue del 5%. Los efectos adversos más comunes (incluyendo las alteraciones observadas en el laboratorio), es decir, que afectaron al menos a un 25% de los participantes, fueron un incremento de la aspartato aminotransferasa (AST), un incremento de la alanina aminotransferasa (ALT), un incremento de la glucosa, un descenso de los leucocitos, una reducción de la albúmina, un descenso del calcio, boca seca, diarrea, un aumento de la creatinina, un incremento de la fosfatasa alcalina, hipertensión, fatiga, edema (hinchazón de brazos o piernas), descenso de las plaquetas, incremento del colesterol total, erupciones cutáneas, descenso del sodio y estreñimiento. Además, el evento adverso grave más frecuente (ocurrido en al menos el 2% de los participantes) fue la neumonía.

"Las alteraciones en RET ocurren en la mayoría de los cánceres medulares de tiroides y en un porcentaje significativo de otros cánceres de tiroides. Para los pacientes que viven con estos tumores, la aprobación de selpercatinib significa que ahora disponen de una opción terapéutica que inhibe RET de forma potente y selectiva", ha explicado el Dr. Lori J. Wirth, director médico de tumores de cabeza y cuello de Hospital General de Massachusetts. "Si me baso en los datos publicados hasta ahora, así como en mi experiencia personal tratando a pacientes, este fármaco podría ser una buena opción de tratamiento", ha apuntado.

"Estamos muy satisfechos de lo rápido que han trabajado los equipos de oncología de Loxo y Lilly para poder ofrecer selpercatinib a los pacientes, demostrando así nuestro compromiso con el desarrollo de fármacos capaces de cambiar la vida de los pacientes con cáncer", ha enfatizado Anne White, presidenta de Lilly Oncología. "Los ensayos clínicos de selpercatinib empezaron en mayo de 2017 y, tres años más tarde, el fármaco está aprobado, lo que supone el desarrollo más rápido de un fármaco oncológico con múltiples indicaciones. Aplaudimos a la FDA por su liderazgo y colaboración, así como por el reconocimiento de la importancia de ofrecer una nueva terapia a los pacientes con cáncer de pulmón y tumores de tiroides avanzados o metastásicos con mutación en RET", ha añadido.

Selpercatinib solo debería usarse en pacientes con CPNM o cáncer de tiroides avanzado o metastásico con fusión en el gen RET o en cáncer medular de tiroides con mutación en RET. Este diagnóstico debería determinarse a través de una prueba de detección de biomarcadores. La secuenciación de nueva generación (NGS), bien mediante biopsia de tejido tumoral o la biopsia líquida, pueden ser pruebas apropiadas para determinar alteraciones genómicas sobre las que poder actuar, como RET. Si NGS no está disponible, se puede detectar RET utilizando otros métodos de detección de biomarcadores. Actualmente, no existe ninguna prueba aprobada por la FDA para la detección de fusiones o mutaciones en RET. En LIBRETTO-001, la identificación de alteraciones en el gen RET se determinó de forma prospectiva en plasma o en tejido tumoral gracias a la utilización de técnicas NGS, PCR y FISH en laboratorios locales. No se utilizaron técnicas de inmunohistoquímica en el ensayo clínico.

"Gracias al uso de pruebas de detección de biomarcadores, los pacientes con tumores metastásicos tienen cada vez más oportunidades de recibir un tratamiento a medida según la naturaleza genómica específica de su tumor", ha destacado Andrea Ferris, presidente y director general de LUNGevity. "Selpercatinib representa un nuevo e importante avance en este campo en crecimiento, ya que supone la primera terapia aprobada específicamente para pacientes con alteraciones en RET. Debemos decir a los pacientes que pidan a sus doctores pruebas de detección de biomarcadores amplias que incluyan las alteraciones en RET", ha detallado.

Selpercatinib recibió la designación de fármaco huérfano por la FDA para el tratamiento de CPNM con fusión del gen RET y para el tratamiento de tumores de tiroides con fusión en el gen RET y mutación en RET, incluyendo los cánceres de tiroides poco diferenciados, no diferenciados y anaplásicos, los cánceres medulares de tiroides y los cánceres de tiroides foliculares o papilares localmente avanzados o metastásicos. Los dos ensayos confirmatorios fase 3 (LIBRETTO-431 y LIBRETTO-531) se encuentran actualmente reclutando pacientes.