Con el objetivo de descubrir potenciales dianas terapéuticas en el asma severa, en los últimos años ha sido puesto especial énfasis en la identificación de los diferentes fenotipos y endotipos del asma, atendiendo a la presentación clínica y a los mecanismos patofisiológicos, respectivamente. A su vez, los endotipos son clasificados como Th2 bajo o alto, los cuales reflejan el grado de liberación de citoquinas clave, como la interleucina (IL)- 4, IL-5 e IL-13 por parte de las células del sistema inmunitario innato y adaptativo. Asociados a estos endotipos existen diversos biomarcadores, tales como la inmunoglobulina (Ig)E sérica, la periostina y la eosinofilia. Por ello, muchos de los agentes biológicos actualmente disponibles o en desarrollo van dirigidos a estas citoquinas y ofrecen potencial beneficio en pacientes con niveles específicos de estos marcadores.

Agentes anti-IL5/IL-5R

El asma eosinofílica se caracteriza por un aumento del número de granulocitos eosinófilos en la sangre o en el esputo, así como por la infiltración de estas células en la vía respiratoria. Dado que la IL-5 es una citoquina esencial en la eosinofilopoyesis y en la supervivencia de estas células en los tejidos periféricos, el uso de anticuerpos neutralizantes dirigidos a la IL-5 o a su receptor (IL-5R) aparece como una estrategia prometedora. Mepolizumab es el primer anti-IL-5 humanizado desarrollado clínicamente. En pacientes con eosinofilia persistente ≥300 células/microlitro o con una proporción de eosinófilos en esputo ≥3%, este agente reduce la frecuencia de exacerbaciones y el uso de CS sistémicos. La autorización de comercialización por parte de las autoridades sanitarias estadounidenses estuvo basada en los resultados de los ensayos clínicos CREAM y MENSA, que demostraron una reducción progresiva de las exacerbaciones con el grado de eosinofilia. Esta reducción fue del 52 y del 70% en los pacientes con eosinofilia ≥ 150 y ≥ 500 células / microlitro, respectivamente, sin que se observara beneficio significativo en los pacientes con valores por debajo de 150 células / microlitro. Los estudios más recientes sugieren que el tratamiento con mepolizumab debe ser crónico, ya que su discontinuación resulta en un significativo aumento de las exacerbaciones.

Reslizumab, también dirigido a la IL-5, redujo la frecuencia de exacerbaciones en pacientes con eosinofilia en al menos un ensayo de fase III y mejoró el volumen espirado forzado en un segundo (FEV1) en otros dos. En estos dos últimos estudios reslizumab también aumentó significativamente el control de la enferme- dad. Al igual que en el caso de mepolizumab, el beneficio del tratamiento estuvo condicionado por la presencia de eosinofilia, siendo esta relación particularmente notable, ya que los pacientes con eosinófilos ≤ 400 células / microlitro no se beneficiaron. El anticuerpo monoclonal humanizado benralizumab, dirigido contra la cadena alfa del receptor de la IL-5, induce la depleción de eosinófilos y basófilos. Esta estrategia ha sido desarrollada ante la sospecha de que los anticuerpos anti-IL-5 sean poco eficaces en la eliminación de los eosinófilos residentes, los cuales pueden obtener señales de supervivencia de otras citoquinas. La interacción de benralizumab con su diana molecular resulta en citotoxicidad mediada por anticuerpo y apoptosis de las células que expresan el receptor, incluyendo los progenitores de los eosinófilos en la médula ósea. Los ensayos de fase III SIROCO y CALIMA, realizados en pacientes con asma mal controlada a pesar de estar en tratamiento con CS inhalados y beta agonistas de acción prolongada (LABAs), han demostrado que benralizumab reduce la tasa anualizada de exacerbaciones en pacientes con eosinofilia ≥ 300 células / microlitro y mejora el FEV1, tanto a las cuatro como a las ocho semanas de tratamiento. En este último periodo benralizumab también mejoró significativamente el control de la enfermedad. En pacientes con requerimiento de CS orales para controlar el asma, benralizumab redujo la dosis requerida un 75%, frente a una reducción del 25% con placebo. Así lo demuestran los resultados del ensayo de fase III ZONDA, en el que se obtuvieron reducciones de la tasa anualizada de exacer- baciones de hasta el 70%. En este ensayo el uso de benralizumab no tuvo impacto significativo sobre el FEV1.

En general, los agentes dirigidos a la IL-5 en el asma eosinofílica son bien tolerados, si bien existen ciertas diferencias en la frecuencia de efectos adversos graves. Aunque mepolizumab puede inducir reacciones de hipersensibilidad, tales como urticaria, angioedema y reacciones en el lugar de la inyección, el riesgo de anafilaxis es similar al del placebo. En contraste, reslizumab sí ha sido asociado a este riesgo, si bien su incidencia es baja y no justifica la obligatoriedad de prescribir noradrenalina intramuscular de manera concomitante. La supresión de la actividad de la IL-5 tampoco parece tener impacto sobre la inmunidad antihelmíntica, ya que no se ha observado aumento de las infecciones parasitarias con estos agentes.

Actualmente no existe consenso acerca de cuál de los tres agentes es más eficaz o seguro, debido principalmente a la falta de biomarcadores de respuesta al tratamiento y de estudios a largo plazo.

Agentes anti-IL4/IL-13

Los agentes dirigidos contra la IL-4 e IL-13 bloquean el proceso por el que los linfocitos B producen inmunoglobulina (Ig)E, un tipo de anticuerpo que induce la degranulación de los mastocitos y basófilos y que, por tanto, juega un papel esencial, en el asma alérgica. El mecanismo de acción de estos agentes también reduce algunos de los signos patofisiológicos característicos del asma, tales como la inflamación y el remodelado de las vías respiratorias. Dupilumab es un anticuerpo dirigido a la cadena alfa común a los receptores de la IL-4 y de la IL-13. Originalmente autorizado para tratar la dermatitis atópica, actualmente se encuentra en estado avanzado de desarrollo clínico para el asma. En un estudio de fase IIb en pacientes con enfermedad mal controlada con dosis medias o elevadas de CS inhalados y LABAs, la administración subcutánea de dupilumab cada dos semanas redujo hasta un 81% la tasa de exacerbaciones en pacientes con eosinofilia ≥300 células / microlitro. La terapia también incrementó significativamente el FEV1, el nivel de control de la enfermedad y la calidad de vida. El beneficio fue también patente en pacientes con eosinofilia inferior a la indicada, ya que redujo las exacerbaciones hasta un 68% y aumentó en 140 ml el FEV1. Los resultados preliminares del estudio de fase III QUEST confirman la reducción significativa de las exacerbaciones en todos los grupos de pacientes, independientemente del grado de esosinofilia. Los efectos adversos más frecuentes asociados a la terapia con dupilumab fueron los mismos que los asociados al placebo, incluyendo infecciones del tracto respiratorio superior, eritema en el lugar de la inyección y cefalea. Aunque en el estudio de fase IIb se observó un aumento transitorio de la eosinofilia en algunos pacientes que al inicio presentaban niveles basales bajos, sólo uno desarrolló síndrome hypereosinofílico que pudo ser tratado con éxito con CS sistémicos.

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