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Avances en el tratamiento y prevención de las infecciones por C. difficile con agentes biológicos

Los resultados de ensayos clínicos con anticuerpos terapéuticos indican que éstos podrían convertirse en una alternativa al tratamiento convencional con antibióticos.

Clostridium difficile (CD) es una bacteria anaeróbica formadora de esporas que puede encontrarse en el intestino de portadores asintomáticos, pero que bajo determinadas circunstancias causa síntomas gastrointestinales que van desde la diarrea leve a la colitis fulminante. El tratamiento convencional se basa en vancomicina y metronidazol, dos antibióticos no selectivos ...

Clostridium difficile (CD) es una bacteria anaeróbica formadora de esporas que puede encontrarse en el intestino de portadores asintomáticos, pero que bajo determinadas circunstancias causa síntomas gastrointestinales que van desde la diarrea leve a la colitis fulminante. El tratamiento convencional se basa en vancomicina y metronidazol, dos antibióticos no selectivos que contribuyen a la disrupción de la microbiota intestinal normal y, por consiguiente, aumentan el riesgo de recurrencia. Ésta se da en hasta el 25% de los pacientes y a menudo es difícil de tratar. La creciente evidencia de que la respuesta inmunitaria adaptativa tiene un papel clave en la susceptibilidad a la infección, curso de la misma y riesgo de recurrencia, ha impulsado el desarrollo de terapias basadas en anticuerpos. En condiciones naturales, éstos son generados en respuesta tanto a las toxinas de CD como a sus proteínas de superficie.

Anticuerpos sistémicos para la prevención del relapso

Actoxumab y bezlotoxumab son dos anticuerpos monoclonales completamente humanizados, dirigidos contra las toxinas A y B, respectivamente, de CD. Un estudio clínico de fase II demostró que la adición de ambos a la terapia con metronidazol o vancomicina reduce la tasa de recurrencia de la infección al 7%, en comparación con el 25% en los pacientes tratados con los antibióticos y placebo. En este estudio no hubo diferencias entre grupos en términos de severidad de la infección, número de días hasta la resolución, proporción de fracasos del tratamiento o efectos adversos. El ulterior programa de desarrollo clínico, compuesto por los ensayos de fase III MODIFY I y II, confirmó los datos de seguridad y eficacia. En el primero de ellos los pacientes recibieron una única dosis de uno de los anticuerpos, la combinación de ambos o placebo, además de la antibiosis. El análisis preliminar indicó que el tratamiento con actoxumab se asociaba a mayor mortalidad y a efectos adversos más serios, lo que condujo a la suspensión de este tratamiento y a la finalización de su desarrollo clínico. Aunque bezlotoxumab apenas tuvo impacto sobre la tasa de curación estos ensayos, la tasa de recurrencia en las 12 semanas siguientes al fin del tratamiento fue significativamente menor en ambos. La ventaja de bezlotoxumab se mantuvo en el grupo de pacientes inicialmente curado. Los resultados de este ensayo han conducido a la autorización de bezlotoxumab, tanto por parte de la FDA como de la EMA, para prevenir el relapso en la infección por CD. No obstante, en el examen de los resultados de seguridad globales, ambas agencias constataron un incremento en la mortalidad por cualquier causa en los pacientes que antes del inicio del tratamiento con bezlotoxumab ya presentaban insuficiencia cardíaca congestiva. Un análisis post-hoc de los dos ensayos demostró que bezlotoxumab ofrece mayor beneficio en pacientes con al menos tres factores de riesgo de recurrencia. Aunque los análisis de coste realizados hasta ahora frente al placebo son favorables al uso de este anticuerpo, no existen datos comparativos con respecto de enfoques clínicos alternativos, tales como el trasplante fecal o el tratamiento con fidaxomicina.

Anticuerpos orales en la infección por CD

La entrega de anticuerpos por vía oral representa una estrategia altamente atractiva para combatir patógenos del tracto gastrointestinal. Esto ha conducido a explotar las oportunidades que ofrece el calostro bovino hiperinmune (HBC), generado a mediante la vacunación de vacas durante la gestación. Este procedimiento es escalable y efectivo en términos de coste y genera un producto rico en IgG y en IgA con un perfil de seguridad favorable. En un modelo animal de infección por CD el HBC preparado mediante inmunización con toxinas mutantes mostró eficacia terapéutica. Posteriormente dos ensayos de fase I examinaron el grado de integridad de la IgG bovina en el tracto gastrointestinal tras la dosificación oral. En uno de ellos se utilizó un concentrado de suero de leche enriquecido en anticuerpos procedente de vacas inmunizadas con diferentes toxoides derivados de CD. En ambos ensayos el 30-50% de la dosis inicial del anticuerpo pudo ser recuperada en las heces, con su capacidad neutralizante preservada, lo que indicaría que el preparado retiene su actividad en el lumen colónico. Un ulterior ensayo prospectivo utilizó un concentrado de suero de leche de vacas inmunizadas con CD entero inactivado y toxoides obtenidos de cultivos. Este producto mostró contener niveles elevados de IgA secretoria y fue aplicado en combinación con antibiosis, con el objetivo de prevenir la recurrencia de la infección por CD. En este estudio no se observó ningún caso de recurrencia durante un tiempo de seguimiento de 333 días de mediana. A este estudio siguió otro aleatorizado y controlado por placebo en el que un preparado de características similares fue comparado con metronidazol, en pacientes que ya habían experimentado al menos un episodio de recurrencia. Aunque este estudio no reportó diferencias significativas entre grupos, actualmente se encuentra en marcha otro ensayo de fase I/II con un preparado en forma de polvo, una formulación que favorece la estandarización y reduce las diferencias de actividad relativas al modo de producción.

Perspectivas futuras

Actualmente se encuentran en fase de desarrollo preclínico anticuerpos aviares dirigidos contra las toxinas A y B contra las esporas de CD, así como IgGs policlonales humanas obtenidas por inmunización de ganado transgénico con una vacuna trivalente o tetravalente. Una nueva variante de anticuerpo son los nanocuerpos, constituidos por un único dominio formado por la cadena pesada. Los nanocuerpos biespecíficos en términos de reconocimiento de ambas toxinas han mostrado capacidad neutralizante a concentraciones nanomolares y pueden ser administrados como terapia génica en animales infectados. Entre los avances más recientes cabe citar un nanocuerpo derivado de camélidos y dirigido contra la toxina A y un anticuerpo monoclonal humanizado que reconoce un epítopo altamente conservado del dominio glucosiltransferasa de la toxina B y que ha mostrado la capacidad de neutralizar varias cepas de CD.

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