Las eta-secretasas, nuevas moléculas estrella en la investigación del Alzheimer

Científicos pertenecientes a diversos centros de investigación europeos han descubierto que el péptido eta-amiloide juega un importante papel en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (AD). Aunque la degradación proteolítica del precursor de la proteína beta amiloide ( APP ) resulta en la generación de diferentes péptidos, no se conocían en detalle la estequiometría de este procesamiento. Mediante un análisis molecular de los diferentes fragmentos carboxi-terminales del APP, denominados CTFs, los investigadores han identificado uno nuevo, diferente de los generados por las secretasas alfa y beta.

Se trata del CTFeta , el cual es generado por la actividad eta-secretasa de varias metaloproteinasas asociadas a la membrana celular. La proteólisis del APP por esta vía tiene lugar entre la posición 504-505 del APP695 y libera un ectodominio truncado. Tras la eliminación de este dominio, el CTFeta es procesado por las secretasas alfa y beta ADAM10 y BACE1, lo que da lugar a dos péptidos cortos denominados eta-amiloide alfa y eta-amiloide beta. Se demostró que formas recombinantes o sintéticas de eta-amiloide alfa reducen la potenciación a largo plazo en el hipocampo de ratones, un evento relacionado con la pérdida de memoria y capacidad de aprendizaje. El péptido también redujo la actividad neuronal en esta región cerebral.

Una de las observaciones clave de este estudio ha sido la constatación de que la inhibición de la beta secretasa BACE1 reduce la producción de beta-amiloide pero aumenta enormemente la de eta-amiloide alfa . De ahí que los autores recomienden monitorizar este inesperado efecto en los ensayos clínicos con inhibidores de BACE-1. Los hallazgos suponen, además, el establecimiento de una potencial nueva diana terapéutica para el tratamiento de la AD.

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