Descrito un impulsor clave de la vía de muerte celular del cáncer que activa las células inmunitarias

Los científicos han identificado una proteína que desempeña un papel fundamental en la acción de varias terapias emergentes contra el cáncer. Los investigadores afirman que el hallazgo contribuirá probablemente a afinar el uso de inmunoterapias contra varios tipos de cáncer difíciles, según publican en la revista ´Cancer Research´.

" La mayoría de los fármacos contra el cáncer hacen que las células cancerosas se marchiten y mueran en un proceso controlado conocido como apoptosis, pero la apoptosis no suele activar con fuerza las células inmunitarias ", explica David Shapiro , catedrático de Bioquímica de la Universidad de Illinois Urbana-Champaign (Estados Unidos) que dirigió la investigación junto con Santanu Ghosh, antiguo estudiante de posgrado. " Sin embargo, algunas terapias emergentes contra el cáncer hacen que las células cancerosas se hinchen y revienten. La proteína que identificamos, un canal de iones de sodio conocido como TRPM4, es fundamental para las terapias contra el cáncer que promueven este tipo de muerte celular, llamada necrosis ".

A diferencia de la apoptosis, la necrosis indica con fuerza al sistema inmunitario que se dirija a los restos de las células moribundas y los limpie, indica Shapiro. " Esto sugiere que los tratamientos que promueven la necrosis pueden mejorar las inmunoterapias contra los tumores sólidos ", añade.

Según Shapiro, TRPM4 es la primera proteína mediadora de la necrosis inducida por tratamientos contra el cáncer que se ha descrito .

En trabajos anteriores, Shapiro, el profesor de química y coautor del estudio Paul Hergenrother y sus colegas desarrollaron dos fármacos --un compuesto llamado BHPI y, más tarde, un agente más eficaz conocido como ErSO-- que estimulan la necrosis en tumores sólidos, reduciendo drásticamente y a menudo erradicando tumores primarios y metastásicos en ratones. Estos fármacos actúan uniéndose a los receptores de estrógenos de las células cancerosas y activando una vía de respuesta al estrés celular normalmente protectora. Esta vía, la ´respuesta anticipatoria a las proteínas no plegadas´ (a-UPR), provoca en última instancia que la célula se hinche, pierda líquido y muera.

" Aunque hemos identificado los pasos iniciales de la vía a-UPR que mata las células cancerosas, se desconocían las proteínas específicas que median en la hinchazón, la rotura y la rápida muerte necrótica de las células ", explica Shapiro.

Para identificar las proteínas relevantes, el equipo analizó células de cáncer de mama eliminando cada uno de los aproximadamente 20.000 genes individuales de las células cancerosas y tratando después las células alteradas con BHPI o ErSO. Las células que resistieron los tratamientos con estos agentes revelaron qué genes eran esenciales para la eficacia de los fármacos.

Los investigadores se sorprendieron al descubrir que TRPM4 aparecía como un impulsor clave del proceso de necrosis en las células cancerosas tratadas con ErSO y BHPI. El equipo también descubrió que TRPM4 era importante para la actividad de otros tratamientos contra el cáncer que inducen necrosis.

" Esto permitirá a los médicos identificar a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de las terapias inductoras de necrosis porque sus cánceres presentan niveles elevados de TRPM4 ", adelanta Shapiro.

Otros estudios revelaron que el aumento del calcio intracelular inducido por ErSO provoca la apertura del canal TRPM4, lo que permite la entrada de iones de sodio y agua en la célula. La afluencia hace que la célula se hinche, se rompa y gotee, activando las células inmunitarias y haciendo que se precipiten al lugar de las células muertas.

" El tratamiento del cáncer se ha transformado gracias a la inmunoterapia, que frena las células inmunitarias y les permite atacar a las células cancerosas --destaca--, pero la inmunoterapia ha tenido un éxito limitado contra tumores sólidos como el cáncer de mama RE-positivo y el cáncer de páncreas ".

Según Shapiro, si se ataca la vía TRPM4 en los tumores sólidos, los científicos podrían mejorar aún más las terapias anticancerígenas inductoras de necrosis disponibles para combatir dichos tumores.

" Descubrimos que el fármaco contra el cáncer ErSO actúa como el motor de arranque de un coche que pone en marcha el motor y luego ya no es necesario una vez que el motor está en marcha --explica Ghosh--. Es la hinchazón causada por TRPM4 la que impulsa el estrés letal que mata las células cancerosas. Tan sólo una exposición de una hora al ErSO mató eficazmente las células cancerosas días después ".

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