Se cuestiona la explicación de la enfermedad de injerto contra huésped

Una nueva investigación cuestiona la hipótesis predominante sobre cómo los injertos de células madre de donantes causan la enfermedad injerto contra huésped (EICH) y ofrece un modelo alternativo que podría guiar el desarrollo de nuevas terapias.

El estudio, publicado en la revista ´Immunity´, demuestra en un modelo de ratón que la EICH, que suele afectar a la piel, el intestino y el hígado, se mantiene gracias a las células T del donante que siembran esos tejidos poco después del trasplante y no por el reclutamiento continuo de células T procedentes de la sangre, como se pensaba hasta ahora.

" Este estudio cambia el paradigma de lo que se piensa sobre la EICH --asegura el doctor Warren Shlomchik , coautor del estudio y director del programa de Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas y Terapia Celular del Centro Oncológico Hillman del UPMC y profesor de Medicina e Inmunología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh (Estados Unidos)--. Proporciona importantes detalles mecanicistas sobre lo que ocurre en los tejidos afectados por la EICH, lo que en última instancia podría informar el desarrollo de mejores terapias y conducir a mejores resultados para los receptores de células madre ".

El trasplante alogénico de células madre consiste en la infusión de células madre de la sangre o la médula ósea de un donante sano a un receptor. Aunque a menudo salva la vida de pacientes con leucemia y otros trastornos sanguíneos, el tratamiento también conlleva el riesgo de desarrollar EICH, una enfermedad potencialmente mortal que se produce cuando las células T alorreactivas del donante atacan los tejidos sanos del receptor.

Según una teoría muy extendida, la EICH la mantienen las células T que migran continuamente desde los órganos linfoides secundarios de todo el cuerpo, incluidos el bazo y los ganglios linfáticos, a los tejidos afectados a través de la sangre.

Sin embargo, un modelo diferente postula que la enfermedad es mantenida localmente por células T en los tejidos con escasa aportación de la sangre. En el nuevo estudio, Shlomchik, el autor principal, el doctor Faruk Sacirbegovic , profesor asistente de investigación de cirugía en Pitt , y su equipo investigaron las dos hipótesis sobre cómo se mantiene la EICH en los tejidos.

Los investigadores desarrollaron un sistema para rastrear las células T alorreactivas en un modelo de ratón de EICH etiquetando células individuales con marcas únicas para crear " sabores " de células T diferentes. Mediante la medición de las etiquetas a lo largo del tiempo, controlaron por dónde se desplazaban y replicaban las células T.

El análisis demostró que cada tejido afectado por la EICH tenía poblaciones únicas de células T con frecuencias variables de cada tipo de célula T.

" Este hallazgo es una prueba fehaciente de que la enfermedad es mantenida localmente por células T en cada uno de los tejidos --explica Shlomchik, que también ocupa la cátedra de inmunología oncológica de la Fundación Pittsburgh--. Si los tejidos recibieran constantemente células T de la sangre circulante, entonces las frecuencias de los sabores de células T en cada tejido deberían parecerse cada vez más con el tiempo, pero no vimos eso ".

Dirigido por el coautor principal, el doctor Thomas Höfer, jefe de división del Centro Alemán de Investigación Oncológica y profesor de biología teórica de sistemas en la Universidad de Heidelberg, el equipo utilizó modelos matemáticos para predecir que las células T progenitoras se sembrarían en los tejidos receptores poco después del trasplante, diferenciándose allí en células causantes de enfermedades.

A continuación, Sacirbegovic realizó una serie de experimentos para confirmar esta predicción e identificó estos progenitores como células T que expresan un gen denominado Tcf7.

" Creemos que las células T progenitoras viven mucho tiempo en los tejidos diana y son fundamentales para mantener la EICH --afirma Sacirbegovic--. Tras la fase inicial de siembra, la enfermedad se mantiene sobre todo dentro del propio tejido sin mucha aportación de nuevas células T en la sangre ".

Los receptores de células madre suelen tratarse con inmunosupresores para prevenir y tratar la EICH. Como estos potentes fármacos actúan sistémicamente para suprimir el sistema inmunitario, también disminuyen la inmunidad a las infecciones y tienen otros efectos secundarios.

Según los investigadores, los resultados del estudio podrían conducir a nuevas terapias específicas contra la EICH. " Ahora que conocemos la identidad de las células progenitoras, podríamos evitar que se formen al principio del postrasplante o atacarlas directamente una vez formadas --asegura Shlomchik--. Los hallazgos también sugieren que el tratamiento de la EICH en los propios tejidos sería eficaz, aunque la selección de tejidos más allá de la piel sigue siendo un reto ".

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