Luz verde de la FDA a Breyanzi^®, terapia CAR-T para el LCGB en recaída o refractario después de un tratamiento previo

Bristol Myers Squibb ha anunciado que la agencia estadounidense de evaluación de medicamentos (Food and Drug Administration - FDA) ha aprobado Breyanzi ® (lisocabtagene maraleucel; liso-cel), una terapia celular de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigida a CD19 para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células B grandes (LCBG), incluido el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) sin otra especificación (incluido el LDCBG que procede de linfoma indolente), el linfoma de células B de alto grado, el linfoma mediastínico primario de células B grandes y el linfoma folicular de grado 3B que tienen:

Enfermedad refractaria a la quimioinmunoterapia de primera línea o que ha recaído en los 12 meses posteriores a la quimioinmunoterapia de primera línea; o Enfermedad refractaria a la quimioinmunoterapia de primera línea o que ha recaído tras la quimioinmunoterapia de primera línea y no son candidatos para recibir trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) debido a las comorbilidades o a la edad. Con estas dos nuevas indicaciones, liso-cel cuenta ya con el más amplio espectro de pacientes idóneos de entre las terapias celulares CAR‑T en LCBG en recaída o refractario. Liso-cel no está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central.

La terapia ha demostrado mejoras clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en la supervivencia libre de eventos (SLE), las respuestas completas (RC) y la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con el tratamiento de referencia en pacientes con LCBG refractario primario o que sufren una recaída en los 12 meses posteriores al tratamiento de primera línea. Una mejora en la SLA representa un incremento en el tiempo que los pacientes continúan con vida y sin progresión de la enfermedad ni necesidad de tratamiento adicional. Liso-cel, una terapia celular CAR‑T diferenciada, se compone de los propios linfocitos T del paciente, que se extraen y modifican genéticamente para convertirse en células CAR‑T que a continuación se le administran mediante perfusión como tratamiento de una sola vez. Se puede administrar en el ámbito hospitalario o ambulatorio en un centro de tratamiento certificado.

" Como parte de nuestro compromiso con el desarrollo de tratamientos innovadores contra el cáncer para pacientes con necesidades esenciales por cubrir, liso-cel supone una opción potencialmente curativa para más pacientes ", ha declarado Ester Banque , vicepresidenta y directora general de Hematología en EE.UU. en Bristol Myers Squibb. "Basada en su demostrado beneficio clínico, esta aprobación pone de relieve los progresos significativos que estamos haciendo para cumplir la promesa de la terapia celular ".

El LCBG es un cáncer de la sangre agresivo y difícil de tratar, y hasta el 40% de los pacientes sufre una enfermedad que es refractaria o recae tras el tratamiento inicial. Históricamente, la única posibilidad de curación para estos pacientes era el tratamiento de referencia actual que consiste en inmunoterapia de rescate intensiva en el ámbito hospitalario seguida de quimioinmunoterapia de alta dosis y TCMH en aquellos cuya enfermedad responda al tratamiento de rescate. Sin embargo, la mitad de los pacientes no son considerados candidatos para recibir un trasplante de células madre por su edad y/o comorbilidades, y se calcula que solo un 25% de los que son candidatos puede recibir un trasplante de células madre y obtener un beneficio clínico a largo plazo. Para los pacientes que no son considerados candidatos para trasplante de células madre, las opciones de tratamiento son limitadas. Si no se tratan, los pacientes con LCBG en recaída o refractario tienen una esperanza de vida de solo tres a cuatro meses.

" Liso-cel representa un avance destacable con respecto al tratamiento que ha sido referencia durante casi 30 años, proporcionando una eficacia significativamente mejorada con un perfil de seguridad bien establecido ", ha señalado la Dra. Manali Kamdar , investigadora principal del estudio TRANSFORM y profesora asociada y directora clínica del Servicio de Linfoma en la División de Hematología, Neoplasias Hematológicas y Trasplante de Células Madre del Centro Oncológico de la Universidad de Colorado. "Este importante hito refuerza el beneficio de ofrecer a los pacientes de manera más temprana en su recorrido de tratamiento una opción de tratamiento con células CAR‑T y es esencial que comencemos a trabajar para implementar esta terapia en la práctica estándar como tratamiento de segunda línea para ayudar a mejorar los resultados de más pacientes ".

" Los pacientes con linfoma de células B grandes cuya enfermedad no responde o que recaen después del tratamiento de primera línea se enfrentan a menudo a largos e intensos ciclos de quimioterapia con el objetivo de someterse a un trasplante de células madre ", señala el Dr. Lee Greenberger , director científico de la Sociedad de Leucemia y Linfoma (LLS, por sus siglas en inglés). " Como uno de los primeros partidarios de las CAR‑T desde la década de los 90, la LLS está ilusionada por la aprobación por parte de la FDA de una terapia celular CAR‑T dirigida a CD19 que ha pasado de las líneas tardías de tratamiento a una opción de segunda línea, lo que ofrece a los pacientes con linfoma de células B grandes en recaída o refractario la posibilidad de una remisión a largo plazo y la esperanza de la curación ".

Liso-cel es la única terapia celular CAR‑T que se ha evaluado en una amplia población de pacientes en segunda línea para el LCBG en dos estudios diferentes promovidos por la compañía, que incluyeron a pacientes cuya enfermedad había recaído durante o en los 12 meses posteriores al tratamiento de primera línea e independientemente de su candidatura al trasplante.

La aprobación de las indicaciones ampliadas de liso-cel se basa en resultados del estudio pivotal fase 3 TRANSFORM en el que adultos con LCBG que fueron refractarios primarios o que sufrieron una recaída en los 12 meses posteriores al tratamiento de primera línea fueron asignados aleatoriamente para recibir liso-cel o el tratamiento de referencia que consiste en inmunoquimioterapia de rescate y, si responden, quimioterapia de alta dosis y TCMH. El ensayo incluyó a pacientes con distintos subtipos histológicos y características de alto riesgo, y contó con un diseño centrado en el paciente, que permitía la inmunoquimioterapia puente en el grupo de liso-cel para el control de la enfermedad, lo que refleja la práctica clínica de la vida real y permitió la inclusión de pacientes con enfermedad más agresiva y con una progresión más rápida. Debido a la alta tasa de pacientes cuya enfermedad no responde a la inmunoquimioterapia de rescate, el ensayo también permitió pasar del grupo del tratamiento de referencia al grupo de liso-cel, si los pacientes no presentaban una respuesta después de tres ciclos de quimioterapia de rescate o sufrían progresión de la enfermedad durante ese tiempo.

Los resultados del estudio TRANSFORM mostraron que liso-cel (n=92) superó en más de cuatro veces la mediana de SLE del tratamiento de referencia (n=92) (10,1 meses frente a 2,3 meses [HR: 0,34; IC del 95% (0,22-0,52) p<0,0001]). La mayoría de los pacientes alcanzó una RC con liso-cel en comparación con menos de la mitad que la alcanzaron con el tratamiento de referencia (66% [IC del 95%: 56% - 76%] frente al 39% [IC del 95%: 29% - 50%]; p<0,0001), con una mediana de duración de la RC no alcanzada en el grupo de liso-cel (IC del 95%: 7,9–No alcanzada). Los resultados también mostraron que liso-cel consiguió una SLP mayor del doble de la conseguida con el tratamiento de referencia (mediana de la SLP: 14,8 meses frente a 5,7 meses [HR: 0,41; IC del 95%: 0,25-0,66; p=0,0001]). En el estudio, casi todos los pacientes (97%) del grupo de liso-cel recibieron tratamiento frente a menos de la mitad (47%) de los pacientes que completaron la quimioterapia de alta dosis y el TCMH autólogo en el grupo del tratamiento de referencia.

La eficacia de liso-cel en el ámbito de la segunda línea también se basó en datos del estudio PILOT de fase 2, en el que 61 adultos con LCBG refractario primario o en recaída que no eran considerados candidatos para trasplante de células madre fueron tratados con liso-cel. El estudio PILOT incluyó a una amplia población de pacientes en función de la edad, estado general y/o función orgánica y comorbilidades, e independientemente del tiempo hasta la recaída después del tratamiento de primera línea. Liso-cel mostró respuestas profundas y duraderas, con una tasa de respuesta global del 80%, el criterio de valoración principal del estudio, y una tasa de RC del 54%, con una mediana de tiempo hasta la RC de un mes (rango: 0,8 – 6,9 meses). La mediana de duración de la respuesta fue de 11,2 meses, con una mediana de duración de la respuesta no alcanzada en aquellos pacientes que presentaron una RC.

Liso-cel tiene un perfil de seguridad bien establecido y según los resultados de los estudios TRANSFORM y PILOT, los casos de SLC y acontecimientos neurológicos fueron en general de bajo grado y se resolvieron en su mayoría rápidamente con los protocolos habituales y sin el uso de corticoides profilácticos. Se notificó SLC de cualquier grado en menos de la mitad de los pacientes (45%; 68/150), siendo de grado 3 en el 1,3% de los pacientes. Se notificaron acontecimientos neurológicos de cualquier grado en el 27% (41/150) de los pacientes tratados con liso-cel, siendo de grado 3 en el 7% de los pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición del SLC fue de cuatro días (rango: 1 a 63 días) y la mediana de duración del mismo fue de cuatro días (rango: 1 a 16 días). La mediana del tiempo hasta la aparición de acontecimientos neurológicos fue de ocho días (rango: 1 a 63 días). La mediana de duración de estas toxicidades fue de seis días (rango: 1 a 119 días). El retraso en la aparición del SLC y de los acontecimientos neurológicos permitió la opción de un tratamiento y manejo ambulatorio de los pacientes. Además, el perfil clínico de liso-cel respaldó su uso en un amplio rango de pacientes con LCBG en recaída o refractario.

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