Juan Méndez (CNIO): "Hallamos una proteína que facilita la reparación del ADN y que podrá potenciar la quimioterapia

Los investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) descubrieron que el PrimPol , que pertenece a una familia de proteínas llamadas " primasas ", es capaz de reparar las células tras recibir quimioterapia, burlando el efecto del tratamiento oncológico.

Ahora planean usar ese conocimiento para potenciar los tratamientos oncológicos.

Juan Méndez, jefe del Grupo de Replicación del ADN del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), explica a IM Médico que, hasta la fecha, no disponen de de datos clínicos para determinar si el control del PrimPol ayudará al tratamiento en todos los tipos de cáncer.

Sin embargo, adelanta que "los estudios celulares (por ejemplo Quinet et al, Mol Cell 77, 1-14) indican que las células de cáncer de ovario con mutaciones en los genes BRCA1-2 dependen especialmente de PrimPol. Además, el cáncer de ovario se trata preferentemente con cisplatino, un inductor de lesiones ICL, por lo que creemos que podrá ser más sensible a la inhibición de PrimPol".

A pesar de que "es difícil de predecir" cuándo la información alcanzada permitirá contar con una solución específica, el investigador destaca que "nuestro trabajo ha identificado el mecanismo molecular de PrimPol en respuesta a lesiones en el ADN inducidas por quimioterapia, y el camino hasta posibles tratamientos suele necesitar varios años".

"Ahora estamos intentado identificar y desarrollar un inhibidor de PrimPol que sea específico, eficaz y seguro, y que pase los controles pre-clínicos", precisa.

De cara al futuro, Méndez apunta que "lo más importante será disponer de un inhibidor específico y con características farmacológicas que permitan su uso en pacientes. Luego se plantea el problema de que afecte también a las células normales, no tumorales, y tenga efectos secundarios".

"Afortunadamente, PrimPol no es un gen esencial (disponemos de un ratón KO que está perfectamente sano) y trabajamos con la idea de que la inhibición de PrimPol afecte especialmente a las células tumorales que ya portan otras mutaciones que las hacen más vulnerables", puntualiza.

Los importantes hallazgos de la investigación son tan solo la punta del iceberg.

El jefe del Grupo de Replicación del ADN del CNIO recuerda que "llevamos más de un año trabajando con el Programa de Terapias Experimentales del CNIO en busca de inhibidores de la actividad de PrimPol".

"También estamos estudiando combinaciones genéticas que hacen a las células más vulnerables a la inhibición de PrimPol. Y por último, estamos investigando cómo pacientes de distintos tipos de cáncer han respondido a la quimioterapia cuando sus tumores habían perdido la función de PrimPol por mutación o pérdida del gen".

Cómo funciona el Primpol

La molécula de ADN alberga los genes, que dirigen la vida de la célula y por extensión la de todo el organismo. Está compuesta por dos hebras entrelazadas , la famosa doble hélice. Para que las instrucciones escritas en los genes puedan ser leídas por la maquinaria celular, las dos hebras del ADN deben poder separarse y juntarse de nuevo, como una cremallera que se abre y cierra. Si esto no ocurre, la célula no puede funcionar ni, desde luego, replicarse.

Por eso las lesiones que impiden la separación de las hebras del ADN son de las más graves que puede sufrir una célula. Se llaman entrecruzamientos intercatenarios o ICLs, del inglés interstrand cross-links . Las lesiones ICL pueden aparecer de manera natural, por el propio metabolismo celular, o como consecuencia de determinados tóxicos, como en la quimioterapia . El cisplatino, usado en el tratamiento de los cánceres de ovario y pulmón, entre otros, elimina las células tumorales induciéndoles lesiones ICL.

Como explica Méndez, "el ICL es un enlace químico entre las dos cadenas, una especie de grapa que impide su separación. Si la célula intenta dividirse, los cromosomas se terminan rompiendo".

La célula, sin embargo, sabe reparar esas lesiones, que de hecho solo resultan letales cuando su frecuencia es muy alta. En el trabajo que ahora se publica en The EMBO Journal el grupo del CNIO desvela que lo logra en parte gracias a PrimPol.

Normalmente las proteínas que copian el ADN se bloquean al detectar defectos en la doble hélice, y si el bloqueo es prolongado la célula acaba muriendo. Pero PrimPol consigue que la lectura del ADN se reinicie después del fallo, como un lector que sigue avanzando en un texto después de saltarse una palabra mal escrita o que no entiende. PrimPol, explica Méndez, ofrece "una solución inmediata" para evitar el bloqueo, dando a la célula la oportunidad de reparar el fallo en el ADN más adelante.

El nuevo trabajo se concentra en la función de PrimPol cuando el fallo es una lesión ICL. Los investigadores hallan que PrimPol es necesaria para la fase de copiado del ADN que precede a la reparación de la grapa en las hebras de ADN. Gracias a la participación de este enzima, la célula no solo sobrevive a las lesiones ICL, sino que además moviliza a la maquinaria encargada de repararlas.

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