Los nuevos antidiabéticos orales ofrecen protección cardiovascular y renal en la diabetes

La enfermedad cardiovascular (CV) es la causa más frecuente de mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) . Pero esta relación no se queda solo ahí: existe una vinculación intensa y bidireccional . Con mucha frecuencia las personas con problemas cardiacos son diagnosticadas de diabetes durante el ingreso hospitalario que causa el debut del problema cardiaco y, por otra parte, las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de años de vida perdidos, de muertes y de ingresos en las personas con diabetes.

Ahora, se cuenta con nuevas evidencias en este ámbito que precisan una actualización de conocimientos y recomendaciones clínicas. Las grandes novedades se circunscriben fundamentalmente al ámbito terapéutico, con la reciente aparición de dos familias de fármacos (los inhibidores del co-transportador sodio/glucosa de tipo 2 -iSGLT2- y los agonistas del receptor de GLP-1 basados en análogos de GLP-1 humano -arGLP1-) que han demostrado una reducción de eventos cardiovasculares en personas con diabetes . Tratar de arrojar luz sobre esta relación, actualizar conocimientos y evidencias, y resaltar la protección cardiovascular que ofrecen estos nuevos fármacos antidiabéticos es el objetivo de la segunda reunión monográfica que celebra el Grupo Clínico y Traslacional en Diabetes (Grupo CTD) , una de las iniciativas más innovadoras que han surgido en España en los últimos años en el ámbito clínico y traslacional de la diabetes, y que surge gracias a una beca educacional de Mundipharma .

El grupo está coordinado por los doctores Esteban Jódar , jefe de Departamento de Endocrinología y Nutrición Clínica en QuironSalud, Madrid ; Francisco Javier Ampudia-Blasco , del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Clínico Universitario de Valencia ; y Rafael Simó , jefe de la Unidad de Investigación en Diabetes y Metabolismo del Institut de Recerca Hospital Universitari Vall d´Hebron, Barcelona , y reúne a otros 11 expertos en diabetes de 5 especialidades: Cardiología, Endocronología y Nutrición, Medicina Familiar y Comunitaria, Medicina Interna y Nefrología.

DM2 y afectación cardiaca: controversias y novedades

Para el Dr. Rafael Simó, el tema monográfico abordado representa un área clínica de especial interés y responde a los objetivos fundacionales del Grupo CTD, que es "identificar áreas novedosas y de alto impacto en diabetes tipo 2 que permitan la traslación de conocimiento emergente a la práctica cínica desde una perspectiva multidisciplinar, promover la formación continuada y eventos educacionales, así como generar impacto social en base al enfoque traslacional y multidisciplinar con aplicabilidad clínica en beneficio del paciente" .

Como destaca el Dr. Juan Cosín , del Servicio de Cardiología del Hospital Arnau de Vilanova , "la diabetes no solo aumenta el riesgo de cardiopatía isquémica y de insuficiencia cardiaca (IC) sino que, además, ambas patologías tienen peor pronóstico en personas con DM" . En concreto, como subraya el Dr. Francisco Javier Ampudia, "los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un riesgo entre 2-4 veces mayor de sufrir un infarto de miocardio y, en caso de que ocurra, también el pronóstico es peor. Pero, además, la insuficiencia cardíaca, clínicamente manifiesta o no, afecta a 2 de cada 3 personas con diabetes. Por lo tanto, investigar activamente estos problemas y establecer estrategias de prevención es imprescindible en estos pacientes" .

Como otro aspecto importante a valorar sobre diabetes tipo 2 y afectación cardiaca, el Dr. Esteban Jódar destaca que "aunque tradicionalmente se ha vinculado la diabetes de tipo 2 a problemas arterioscleróticos (enfermedad coronaria arterial, en sus diferentes variantes), ahora también conocemos su importante vínculo con fallos de la bomba cardiaca o insuficiencia cardiaca, que es mucho más común de lo que pensábamos en personas con diabetes de tipo 2 y que ensombrece su pronóstico" .

Buenas noticias

Sin embargo, hay margen para las buenas noticias. El principal mensaje que se extrae de los expertos del Grupo CTD es esperanzador. Como consecuencia de importantes estudios de seguridad cardiovascular solicitados por las autoridades regulatorias, hoy se sabe que dos grupos de fármacos (iSGLT-2 y arGLP-1), no solo son seguros sino que aportan beneficios cardio-vásculo-renales que son, al menos en una parte importante, independientes de su efecto reductor de la hiperglucemia. "Gracias a estos fármacos, podemos hoy en día modificar el pronóstico de la enfermedad cardiaca, renal y vascular de las personas con diabetes de tipo 2, tanto en prevención primaria como secundaria" , asegura el Dr. Jódar.

Hasta 2008, la aprobación de nuevos fármacos para tratar la DM2 se centraba casi exclusivamente en la eficacia demostrada para reducir la hemoglobina glicosilada (HbA1c). Desde entonces, el panorama regulatorio ha cambiado considerablemente, y las nuevas moléculas deben demostrar seguridad CV, según los criterios establecidos por las agencias reguladora.

Tras el cambio regulatorio de 2008 comenzaron a publicarse los datos de múltiples estudios de seguridad cardiovascular con nuevos fármacos antihiperglucemiantes. Los estudios publicados con inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 no mostraron diferencias significativas frente a placebo en morbimortalidad CV, cumpliendo la no-inferioridad exigida por las agencias reguladoras. Sin embargo, los iSGLT-2 y los arGLP-1 han demostrado una reducción de la morbimortalidad CV en pacientes con DM2 y alto riesgo CV. Los iSGLT-2, a diferencia de los arGLP-1, también disminuyen el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC). Ambos grupos terapéuticos reducen la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC), pero solo los iSGLT-2 son capaces de frenar la caída progresiva del filtrado glomerular.

Tal y como subraya el Dr. Vivencio Barrios , del Servicio de Cardiología del Hospital Universitario Ramón y Cajal (Madrid) , "con la llegada de los iSGLT-2 y los arGLP-1 hemos logrado no solo el control glucémico eficaz de los pacientes con diabetes sino que también, y lo que es mucho más importante, hemos conseguir reducir el riesgo de desarrollo de las complicaciones cardiovasculares en esta población" . Esto a su juicio, esto está produciendo importantes variaciones en el manejo clínico de los pacientes con DM2; para este cardiólogo no cabe duda que "estamos asistiendo a un cambio de paradigma en el tratamiento de los pacientes con diabetes: ya no nos conformamos con el control de la glucemia, sino que ahora buscamos y podemos lograr una mejoría de su pronóstico y la reducción del riesgo de aparición y/o agravamiento de enfermedades cardiovasculares" .

El cambio es tal que, como resume el Dr. Juan Cosín, "existen fármacos antidiabéticos clásicos como las sulfinilureas que, fundamentalmente por aumentar el riesgo de hipoglucemias, pueden elevar el riesgo de eventos cardiovasculares en personas con DM2, mientras que otros, como los iSGLT2 o los arGLP-1, reducen significativamente este riesgo" .

Del glucocentrismo a la protección integral en DM2

En definitiva, según el Dr. Juan José Gorgojo-Martínez , de la Unidad de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario Fundación Alcorcón (Madrid) , "el glucocentrismo finalmente ha sido superado, y actualmente disponemos de 2 grupos farmacológicos con un efecto claramente CV que adicionalmente bajan la HbA1c" . Según añade, "los iSGLT-2 tienen un efecto hemodinámico dominante, y son de elección cuando se pretende una reducción del riesgo de IC o progresión de ERC; por su parte, los arGLP-1 muestran un efecto fundamentalmente antiaterogénico, junto a una alta eficacia en el control de la HbA1c y el peso, por lo que pueden ser una opción preferente cuando el objetivo es reducir los eventos CV ateroscleróticos o en pacientes con un peor control global de la enfermedad" . De hecho, por primera vez se plantea la posibilidad de utilizar arGLP-1 o iSGLT-2 antes que la metformina en casos seleccionados de prevención secundaria.

Tras la publicación de los estudios de seguridad CV con estos nuevos fármacos, diversas sociedades científicas recomiendan el uso preferente de iSGLT-2 o arGLP-1 con un beneficio cardiovascular demostrado en aquellos pacientes con DM2 y enfermedad CV o ERC establecida, sustituyendo incluso a otros fármacos que el paciente esté tomando pero sin efecto protector a nivel cardiaco o renal. Sin embargo, estos fármacos no solo resultan indicados para el paciente con DM2 y enfermedad CV o renal. "La triple terapia metformina/iSGLT-2/ arGLP-1, paradigma actual del tratamiento farmacológico de la DM2, se plantea como preferente en la mayoría de escenarios terapéuticos, con la excepción del anciano frágil o en pacientes con contraindicaciones para alguno de estos fármacos" , indica el Dr. Gorgojo-Martínez.

En este contexto, la reciente publicación de los resultados del estudio CREDENCE "ha supuesto un claro paso adelante en el manejo del paciente con diabetes tipo 2 y un empuje adicional al uso de los iSGLT-2" , como indica el Dr. Vivencio Barrios. El estudio comparaba el efecto de canagliflozina 100 mg vs placebo en 4401 pacientes con DM2 y ERC (definida por filtrado glomerular 30-90 ml/min, albuminuria 300-5000 mg/g) y en tratamiento con bloqueantes del eje renina-angiotensina-aldosterona; el objetivo primario era un objetivo compuesto de ERC terminal, duplicación de creatinina y muerte de causa renal o cardiovascular.

Tras detenerse prematuramente (a los 2,5 años de los 4 previstos, por los buenos resultados recogidos), este ensayo ha demostrado que el tratamiento con canagliflozina se asocia con una reducción de un 30% en la entrada en diálisis, el trasplante renal, la muerte renal o cardiovascular. El riesgo de evolución a ERC terminal (diálisis, trasplante o caía del filtrado glomerular por debajo de 15mL/min/1,73m2 se redujo un 32%, el riesgo de muerte cardiovascular, infarto o ictus (MACE3) en un 20% y el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca un 39%. "Todos estos beneficios se observaron a pesar de modestas diferencias en factores de riesgo CV entre canagliflozina y placebo, como Hba1c, peso o presión arterial" , aclara el Dr. Gorgojo-Martínez. Además, como apostilla el Dr. Juan Cosin, " debemos recordar que el deterioro de la función renal también empeora el pronóstico cardiovascular en DM2, por lo que éste es un beneficio adicional que ofrece canagliflozina" .

En definitiva, se ha confirmado que canagliflozina reduce la morbimortalidad renal y CV en pacientes con DM y ERC, probablemente a través de efectos pleiotrópicos directos sobre miocardio y riñón, así como por sus efectos hemodinámicos sistémicos y renales (especialmente la restauración del balance túbuloglomerular). "Todo ello hace que sea un fármaco de elección, al igual que los son los iECAs o los ARA-2, en la nefroprotección del paciente con DM2 y ERC" , señala el Dr. Juan José Gorgojo-Martínez. Sin embargo, aclara, "no debemos encasillar a canagliflozina en pacientes con ERC avanzada: el mensaje debe ser que cuanto antes se prescriba este fármaco, mayores beneficios metabólicos, cardiovasculares y renales obtendrán nuestros pacientes, frenando el galope de los `4 jinetes del apocalipsis´ que acompañan a las personas con DM2, como son la obesidad visceral, la enfermedad vascular aterosclerótica, la IC y la ERC" .

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