Avances en la inmunoterapia dirigida a las células madre cancerosas

Las células madre cancerosas (CMC) son una de las principales causas del relapso, la heterogeneidad del tumor, las metástasis y la enfermedad mínima residual. Esto es debido a su capacidad de auto-renovación y de diferenciación , que les permite regenerar el tumor en la misma o en otra localización.

La existencia de las CMC ha sido constatada en diferentes tipos de cáncer, siendo su eliminación uno de los grandes desafíos de la terapia. Esta resistencia ha sido atribuida a rasgos fisiológicos específicos, tales como el aumento de la actividad del enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH) y de la señalización por la vía de la interleucina (IL)-4, la presencia de proteínas de extrusión de fármacos y la transición epitelio-mesenquimal, entre otros.

La expresión de marcadores como CD133 , CD44 , ALDH y del receptor de la IL-6 las distinguen de las células cancerosas convencionales, existiendo otros marcadores que las diferencian en diferentes tipos de cáncer, como es el caso de la molécula de adhesión EpCAM, expresada a niveles elevados en algunos tumores de próstata. Sin embargo, es la expresión de los ligandos PD-L1 y PD-L2 la que les proporciona la capacidad de evadir al sistema inmunitario, al interaccionar éstos con la molécula PD-1 sita en los linfocitos T, lo que resulta en la inactivación de estos últimos.

Terapia adoptiva con células linfoides

La terapia adoptiva es un tipo de tratamiento personalizado basado en linfocitos T con actividad antitumoral intrínseca. Estos linfocitos, conocidos como infiltradores del tumor (TIL) son aislados del paciente, cultivados en presencia de IL-2 y evaluados en su capacidad de reconocimiento de un antígeno tumoral específico. A continuación, los TIL seleccionados son reinfundidos al paciente. Un estudio en un modelo animal de cáncer de colon ha identificado al antígeno ASB4 como específico de las CMC, presentando éste la capacidad de promover respuestas citotóxi-cas por parte de los linfocitosT CD8+ citotóxicos.

La transferencia adoptiva de éstos resultó en la formación de TIL y en la supresión del crecimiento tumoral, a pesar de la minúscula proporción que las CMC representan en el tumor. Una versión avanzada de este enfoque es el uso de linfocitos portadores de receptores quiméricos (CAR-T) específicos de antígenos presentes en las CMC. En modelos de cáncer de próstata los CAR-T específicos de EpCAM destruyen los clones de CMC altamente metastásicos con elevada expresión de esta molécula, con una prolongación de la supervivencia incluso en animales portadores de un clon de CMC con baja expresión de EpCAM.

Una variante de CAR-T portadora de una forma de IL-15 unida a la membrana celular induce la formación de linfocitos T de memoria específicos de antígenos propios de las CMC en la leucemia de células CD19+. En la leucemia mieloide aguda también ha sido ensayada la transferencia adoptiva de CAR-T derivados de células asesinas inducidas por citoquinas (CIK) portadores de un receptor anti-CD123. Estas CIK ejercen una potente citotoxicidad sobre las células CD123+ y blastos primarios, sin mostrar efectos deletéreos in vitro sobre las células madre hematopoyéticas normales.

El perfil de seguridad de estas CIK fue confirmado por la limitada citotoxicidad que presentan frente a los monocitos normales y las células epiteliales, las cuales se caracterizan por una baja expresión de CD123. Las CIK también han demostrado su efectividad frente a CMC de melanoma resistente a fotemustina o dabrafenib. La infusión de CIK autólogas humanas en ratones portadores de xenoinjertos tumorales resultó en respuesta frente a estas células quimioresistentes, lo que constituye una de las primeras evidencias de efectividad de esta inmunoterapia en tumores que han sobrevivido a los inhibidores de BRAF.

Esto ha dado pie a que algunos investigadores consideren esta modalidad terapéutica como opción en los tumores con relativamente pocas mutaciones inmunogénicas o que se encuentran en microentornos no inflamados, que son los que representan el mayor desafío en la inmunoterapia. El examen del mecanismo de acción de las CIK en el carcinoma hepatocelular y en el nasofaríngeo pone de manifiesto la existencia de una relación entre el número de CIKs efectoras y el de CMC diana para una erradicación óptima de las tumosferas, así como el papel clave de NKG2D, una molécula de superficie cuyo bloqueo abroga parcial pero significativamente la acción citotóxica.

La transferencia adoptiva de células NK ofrece también potencial en la erradicación de las CMC. Activadas mediante IL-2 e IL-15, las NK exhiben una potente acción citotóxica, tanto frente a las CMC como a las células tumorales adultas. Además, inducen la diferenciación de las primeras, lo que resulta en un aumento de su susceptibilidad al cisplatino. En un modelo animal la ad- ministración transuretral de las NK resultó en una robusta acción tumoricida, con una acción altamente selectiva sobre las CMC y una reducción de la carga tumoral de entre el 80 y el 100%. La acción antitumoral de las NK fue contingente a su procedencia de individuos sanos, ya que no se observó en células obtenidas de pacientes con cáncer de vejiga no invasivo de alto grado. La actividad de estas células ha sido también demostrada en otros tipos de cáncer, como el de páncreas.

Los estudios dirigidos a establecer el mecanismo de acción que establece la preferencia de las NK por las CMC revelan que estas últimas expresan ligandos que inducen la activación de las primeras, tales como Fas, DR5 y MICA/B. Al igual que en las CIKs, acción citotóxica de las NK parece ser dependiente de NKG2D. Otro enfoque que puede resultar en el desarrollo de terapias adoptivas más eficaces es el uso combinado de linfocitos T gamma/delta no restringidos al complejo mayor de histocompatibilidad y linfocitos T CD8+ citotóxicos específicos de antígeno. Aunque este enfoque todavía no ha sido ensayado en humanos, la evidencia experimental sugiere que la efectividad de la transferencia adoptiva de CD8+ autólogos en el cáncer de mama podría ser potenciada por la presencia de poblaciones de linfocitos gamma/delta expandidas. En presencia de zoledronato, las CMC pierden su resistencia natural frente a los linfocitos gamma/delta, lo que permite que éstos induzcan la expresión de moléculas de histocompatibilidad de clase I en las primeras, haciéndolas susceptibles al ataque de los linfocitos T CD8+.

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