Avances en el tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal

En los últimos años el tratamiento del cáncer colorrectal (CRC) ha cambiado, debido principalmente al mayor entendimiento de la biología de la enfermedad y a la implementación de biomarcadores en la toma de decisiones clínicas.

Tratamiento adyuvante

Los resultados de los estudios MOSAIC y NSABP apoyan el uso de fluoropirimidinas y oxaliplatino (OXL) como el tratamiento adyuvante estándar en el CRC en estadio III. Estos ensayos han demostrado que la adición de OXL a la combinación de 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina (LV) aumenta un 2.7% la supervivencia global (SG) a los 5 años, si bien a costa de una neurotoxicidad significativamente mayor. En el MOSAIC, el tratamiento con OXL, LV y 5-FU (FOLFOX) resultó en una SG a los 6 años del 2.5%, con una tasa de neuropatías del 15.4% en un seguimiento de 48 meses. Dado que la incidencia de neuropatía inducida por el OXL depende de la duración del tratamiento, un metanálisis realizado de forma prospectiva sobre 8 ensayos clínicos ha investigado si realmente es necesario tratar a los pacientes con CRC de grado III durante 6 meses con este fármaco. En el análisis de más de 12.000 pacientes se constató que un tratamiento de 3 meses con OXL y fluoropirimidinas no es equivalente en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) a los 3 años, si bien la diferencia absoluta entre grupos fue de tan solo el 0.9%. El análisis por subgrupos reveló la no inferioridad del tratamiento durante 3 meses en los pacientes con riesgo bajo de recurrencia (T1-3, N1, según la clasificación UICC). Aunque este estudio no alcanzo su objetivo primario, sí puso de manifiesto la menor incidencia de neuropatías de grado 3 o mayor y otras toxicidades en el grupo tratado durante 3 meses. El comparable beneficio del tratamiento durante 3 meses y su reducida toxicidad ofrecen la posibilidad de individualizar el tratamiento adyuvante. Este estudio también puso de manifiesto la no inferioridad del tratamiento basado en capecitabina (CAPOX) durante 3 meses frente a FOLFOX durante 6 meses. Esta observación ha conducido a la recomendación de tratar a los pacientes con bajo riesgo de recurrencia con CAPOX durante 3 meses y a los de alto riesgo con CAPOX o FOLFOX durante 6 meses.

En los pacientes con tumores en estadio II el tratamiento adyuvante no está recomendado, excepto cuando se encuentren presentes factores de riesgo, tales como tumor T4, perforación, resección de menos de 12 ganglios linfáticos, o resección quirúrgica de emergencia sin remoción del sector del colon afectado.

Terapia y marcadores moleculares

CDX2 es un marcador de diferenciación gastrointestinal del adenocarcinoma. La pérdida de su expresión define un carcinoma no diferenciado que se asocia a peor prognosis. Un estudio ha demostrado que los pacientes en estadio II con este rasgo pueden beneficiarse del tratamiento adyuvante, mientras que los que mantienen la expresión de CDX2 no obtiene beneficio adicional. Por ello, algunos autores recomiendan pruebas inmunohistoquímicas para la determinación de CDX2 con el objetivo de dirigir mejor las decisiones clínicas. Las mutaciones en el gen del enzima fosfoinositol-3-quinasa son otro marcador con potencial clínico significativo. Éstas se encuentran presentes en hasta el 20% de todos los CRCs y juegan un importante papel en la vía del EGFR. Los resultados de 2 grandes análisis retrospectivos en pacientes portadores de estas mutaciones indican que la adición de aspirina diaria, a dosis de entre 81 y 300 mg, prolonga la supervivencia en comparación con los pacientes que sólo reciben terapia adyuvante. La inestabilidad de los microsatélites (MSI) también se asocia a mejor pronóstico en los pacientes en estadios II y III. Ésta se da en aproximadamente el 15% de los tumores y se asocia a beneficio de un tratamiento adyuvante formado por la combinación de una fluoropirimidina y OXL, pero no de la monoterapia con 5-FU. Otro estudio reciente ha puesto de manifiesto la asociación entre MSI e hipermutación del tumor. Ésta, a su vez, se asocia a mayor generación de neoantígenos con el potencial de activar el sistema inmunitario, particularmente cuando se aplican agentes dirigidos a los check-points inmunológicos PD-1 y PD-L1. Así lo confirman algunos estudios en los que nivolumab y pembrolizumab han ofrecido un significativo beneficio en términos, tanto de SG como de SLP. La adición del inhibidor de CTLA-4 ipilimumab a nivolumab aumentó aún más el beneficio, si bien a costa de más efectos adversos. En este ámbito se encuentra actualmente en marcha un ensayo prospectivo que investigará la eficacia de atezolizumab, un agente dirigido a PD-L1, en combinación con FOLFOX en pacientes con enfermedad en fase III. Los tests ampliados de mutaciones en RAS, que incluyen diversos exones de KRAS y NRAS, están así mismo recomendados para identificar a los pacientes con una baja probabilidad de responder a los tratamientos anti-EGFR.

La presencia de mutaciones en BRAF se asocia a peor prognosis en el CRC, con supervivencias inferiores a los 20 meses, lo que pone de manifiesto la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos específicos para esta población. Aunque la monoterapia con inhibidores de BRAF en otros tipos de cáncer ha mostrado poca eficacia, el vínculo entre las vías de señalización de BRAF y del EGFR ha motivado un ensayo de fase II con el inhibidor BRAF vemurafenib en combinación con cetuximab e irinotecán. La adición de vemurafenib duplicó la mediana de SLP y triplicó la tasa de control de la enfermedad. De ahí que este régimen sea considerado preferente en pacientes con tumores refractarios y mutaciones en BRAF.

Actualmente se encuentra en marcha un estudio de fase III que investigará el valor de encorafenib, otro inhibidor de BRAF, en una segunda línea de tratamiento libre de quimioterapia, en combinación con cetuximab y el régimen conocido como FOLFIRI (5-FU, LV e irinotecán) y binimetinib, un inhibidor de las quinasas MEK.

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