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Descubren la base genética de la respuesta clínica a los agentes biológicos en el melanoma

El hallazgo explica los éxitos y los fracasos de la inmunoterapia dirigida a CTLA-4 en este tipo de cáncer y justifica la secuenciación del exoma en pacientes que vayan a ser tratados con ipilimumab o tremelimumab.

02/12/2014

Científicos del Memorial Sloan Kettering Cancer Center y otros centros de investigación norteamericanos han descubierto la razón por la cual algunos pacientes con melanoma responden a ipilimumab y otros no. El estudio se ha basado en la secuenciación del exoma, o región codificante del genoma, en muestras tumorales y de ...

Científicos del Memorial Sloan Kettering Cancer Center y otros centros de investigación norteamericanos han descubierto la razón por la cual algunos pacientes con melanoma responden a ipilimumab y otros no. El estudio se ha basado en la secuenciación del exoma, o región codificante del genoma, en muestras tumorales y de sangre periférica de 64 pacientes, de los cuales aproximadamente la mitad respondieron apropiadamente al tratamiento con agentes anti-CTLA-4. Tras identificar las mutaciones somáticas específicas de cada tumor, se caracterizaron los neoepítopos a los que estas mutaciones dan lugar, así como su capacidad de promover la activación de los linfocitos de pacientes tratados con ipilimumab. Con este método se constató que un elevado número de mutaciones se asocia de manera significativa a mayor beneficio clínico, aunque por sí sólo no es predictivo de beneficio.

Tras analizar las características de los neoantígenos, en conjunción con el de las moléculas de histocompatibilidad (HLA) en cada paciente, se consiguió establecer un patrón que representa específicamente a los tumores que responden al tratamiento con agentes anti-CTLA-4. Este patrón ha sido validado en otros 39 pacientes tratados con la misma terapia, demostrándose que los neoantígenos predichos activan los linfocitos T de los pacientes tratados con ipilimumab. La principal contribución de este estudio es la demostración de que las mutaciones que resultan en la sustitución de un aminoácido confieren, en general, mayor capacidad de unión del antígeno a las moléculas HLA y, por lo tanto, mayor capacidad estimulatoria. Además, se confirma la hipótesis de que algunas mutaciones previamente consideradas como secundarias, por no ser las responsables del cáncer, representan determinantes inmunológicos de los que puede depender la eficacia del tratamiento.