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Nuevo antitumoral con un novedoso mecanismo de acción en fase preclínica

El compuesto DEL-22379, primero en su clase como inhibidor de la dimerización de la molécula de señalización ERK, presentado por el Dr. Piero Crespo en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona.

27/05/2014

La vía de señalización intracelular Ras/Raf/MEK/ERK es común a varios receptores de membrana, controla multitud de procesos biológicos y su desregulación puede iniciar procesos carcinogénicos. Muchas de las terapias antitumorales dirigidas a esta vía fracasan debido al desarrollo de resistencia frente a la actividad inhibidora de las quinasas que caracteriza ...

La vía de señalización intracelular Ras/Raf/MEK/ERK es común a varios receptores de membrana, controla multitud de procesos biológicos y su desregulación puede iniciar procesos carcinogénicos. Muchas de las terapias antitumorales dirigidas a esta vía fracasan debido al desarrollo de resistencia frente a la actividad inhibidora de las quinasas que caracteriza a estos fármacos.

Las diferentes formas de Ras se asocian a diferentes estructuras membranosas de la célula y, en función de su localización, estimulan diferentes vías bioquímicas y activan diferentes genes, lo que implica la necesidad de hallar un inhibidor selectivo de localización. La activación de Ras induce la dimerización de ERK, un evento cuya inhibición detiene la progresión tumoral en modelos animales. El compuesto DEL-22379 ha sido identificado por su potente actividad inhibidora de la dimerización de ERK en el citoplasma, pero no en el núcleo celular. Esta especificidad permite dirigir su actividad, dejando incólumes otros procesos celulares regulados por Ras. La actividad antiproliferativa y antitumoral de DEL-22379 ha sido demostrada tanto en líneas celulares de diversos tipos de cáncer humano como en tumores humanos xenotrasplantados, siendo el compuesto efectivo incluso en tumores con formas mutantes de Ras.

Además, DEL-22379 inhibe la formación de metástasis de hígado en un modelo de xenotrasplante aviar en el que células tumorales humanas han sido insertadas en la membrana corioalantoica del embrión de pollo. El índice terapéutico es similar al del compuesto PD-0325901, pero a diferencia de éste, DEL-22379 preserva la supervivencia del embrión. DEL-22379 representa la prueba de concepto de que la inhibición de la interacción entre proteínas de señalización intracelular puede ser más efectiva que la inhibición de la actividad quinasa en la supresión del crecimiento tumoral, particularmente en tumores resistentes a fármacos convencionales.